Nyløst struktur afslører, hvordan celler modstår iltskader

Forskere har løst den tredimensionelle struktur af et nøgleprotein, der er involveret i at modstå oxidativ skade i celler, og kaste lys over, hvordan celler forsvarer sig mod det konstante angreb af reaktive oxygenarter (ROS).

ROS, såsom superoxid og hydrogenperoxid, produceres som naturlige biprodukter af cellulær metabolisme, og når celler udsættes for eksterne stressfaktorer som stråling og toksiner. Mens ROS spiller en rolle i cellulær signalering og immunitet, kan for høje niveauer forårsage oxidativ stress og beskadige proteiner, lipider og DNA, hvilket fører til celledød og forskellige sygdomme.

En af de primære forsvarsmekanismer mod oxidativ skade involverer antioxidantenzymer såsom superoxiddismutaser (SOD'er). Især er mangansuperoxiddismutase (MnSOD), placeret i mitokondriematrixen, et kritisk enzym, der katalyserer omdannelsen af ​​superoxidradikalet til hydrogenperoxid og oxygen.

På trods af vigtigheden af ​​MnSOD til at beskytte celler mod oxidativ skade, forblev den detaljerede molekylære mekanisme, hvormed den udfører denne funktion, uklar. For at afsløre disse hemmeligheder satte et internationalt hold af forskere ledet af forskere fra RIKEN Center for Sustainable Resource Science (CSRS) og Institute of Molecular Biology and Genetics (IMBG) sig for at bestemme strukturen af ​​menneskelig MnSOD.

Ved hjælp af state-of-the-art kryo-elektronmikroskopi-teknikker visualiserede forskerne strukturen af ​​menneskelig MnSOD med en opløsning på 2,8 Å. Denne højopløsningsstruktur afslørede det præcise arrangement af proteinets atomer og gav en detaljeret forståelse af dets molekylære arkitektur.

Forskerne fandt ud af, at menneskelig MnSOD danner en homotetramerisk struktur med fire identiske underenheder arrangeret i en tetraedrisk form. Denne organisation skaber et aktivt sted ved grænsefladen af ​​hvert par af underenheder, hvor superoxidomdannelsesreaktionen finder sted.

Ydermere afslørede strukturen en fleksibel løkkeregion nær det aktive sted, der undergår konformationelle ændringer ved substratbinding. Denne konformationsændring gør det muligt for proteinet effektivt at fange superoxidmolekyler og katalysere deres omdannelse, hvilket forbedrer dets beskyttende funktion mod oxidativt stress.

Resultaterne fra denne undersøgelse giver vigtig indsigt i den molekylære mekanisme af MnSOD til at beskytte celler mod oxidativ skade. Forståelse af disse strukturelle og mekanistiske detaljer kan bane vejen for udviklingen af ​​nye terapeutiske strategier til at øge cellulær modstand mod oxidativ stress og bekæmpe oxidativ stress-relaterede sygdomme.

Undersøgelsen, med titlen "Cryo-EM-struktur af human mangansuperoxiddismutase afslører den molekylære mekanisme for superoxidomdannelse," blev offentliggjort i tidsskriftet Nature Communications.