Nanopartikler, der svimler over levering af to lægemidler, slår aggressive tumorer ud i mus

MIT -forskere har udtænkt en ny kræftbehandling, der ødelægger tumorceller ved først at afvæbne deres forsvar, derefter ramte dem med en dødelig dosis DNA -skade.

I undersøgelser med mus, forskergruppen viste, at dette en-to slag, som er afhængig af en nanopartikel, der bærer to lægemidler og frigiver dem på forskellige tidspunkter, krymper dramatisk lunge- og brysttumorer. MIT -teamet, ledet af Michael Yaffe, David H. Koch -professor i videnskab, og Paula Hammond, David H. Koch -professor i teknik, beskrive fundene i den 8. maj online -udgave af Videnskabssignalering .

"Jeg tror, ​​det er en indvarsler af, hvad nanomedicin kan gøre for os i fremtiden, "siger Hammond, der er medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research. "Vi går fra den enkleste model af nanopartiklen - bare at få stoffet derinde og målrette det - til at have smarte nanopartikler, der leverer lægemiddelkombinationer på den måde, du virkelig har brug for at angribe tumoren."

Læger giver rutinemæssigt kræftpatienter to eller flere forskellige kemoterapilægemidler i håb om, at et flerrangsangreb vil være mere vellykket end et enkelt lægemiddel. Mens mange undersøgelser har identificeret lægemidler, der fungerer godt sammen, et papir fra 2012 fra Yaffes laboratorium var det første, der viste, at tidspunktet for lægemiddeladministration dramatisk kan påvirke resultatet.

I den undersøgelse, Yaffe og tidligere MIT postdoc Michael Lee fandt ud af, at de kunne svække kræftceller ved at administrere stoffet erlotinib, som lukker en af ​​de veje, der fremmer ukontrolleret tumorvækst. Disse forbehandlede tumorceller var meget mere modtagelige for behandling med et DNA-skadeligt lægemiddel kaldet doxorubicin end celler givet de to lægemidler samtidigt.

"Det er som at genoprette et kredsløb, "siger Yaffe, som også er medlem af Koch Institute. "Når du giver det første lægemiddel, ledningerne bliver skiftet rundt, så det andet lægemiddel virker på en meget mere effektiv måde. "

Erlotinib, som målretter mod et protein kaldet epidermal vækstfaktor (EGF) receptor, findes på tumorcelleoverflader, er blevet godkendt af Food and Drug Administration til behandling af kræft i bugspytkirtlen og nogle former for lungekræft. Doxorubicin bruges til at behandle mange kræftformer, herunder leukæmi, lymfom, og blære, bryst, lunge, og ovarietumorer.

Forskydning af disse lægemidler viste sig at være særlig stærk mod en type brystkræftcelle kendt som triple-negativ, som ikke har overaktivt østrogen, progesteron, eller HER2 -receptorer. Triple-negative tumorer, som tegner sig for omkring 16 procent af tilfælde af brystkræft, er meget mere aggressive end andre typer og har en tendens til at ramme yngre kvinder.

Det var et spændende fund, Siger Yaffe. "Problemet var, "tilføjer han, "hvordan oversætter man det til noget, man rent faktisk kan give en kræftpatient?"

Fra laboratorieresultat til levering af medicin

For at nærme sig dette problem, Yaffe gik sammen med Hammond, en kemiingeniør, der tidligere har designet flere typer nanopartikler, der kan bære to lægemidler på én gang. Til dette projekt, Hammond og hendes kandidatstuderende, Stephen Morton, udtænkt snesevis af kandidatpartikler. Den mest effektive var en type partikel kaldet liposomer - kugleformede dråber omgivet af en fed ydre skal.

MIT -teamet designede deres liposomer til at transportere doxorubicin inde i partikelkernen, med erlotinib indlejret i det ydre lag. Partiklerne er belagt med en polymer kaldet PEG, som beskytter dem mod at blive nedbrudt i kroppen eller filtreret ud af leveren og nyrerne. Endnu et mærke, folat, hjælper med at lede partiklerne til tumorceller, som udtrykker store mængder folatreceptorer.

Når partiklerne når en tumor og optages af celler, partiklerne begynder at nedbryde. Erlotinib, båret i den ydre skal, frigives først, men frigivelse af doxorubicin er forsinket og tager mere tid at sive ind i celler, giver erlotinib tid til at svække cellernes forsvar. "Der er et forsinkelse på et sted mellem fire og 24 timer mellem, når erlotinib topper sin effektivitet, og doxorubicin topper i sin effektivitet, "Siger Yaffe.

Forskerne testede partiklerne i mus implanteret med to typer humane tumorer:triple-negative brysttumorer og ikke-småcellet lungetumorer. Begge typer skrumpede betydeligt. Desuden, emballering af de to lægemidler i liposom -nanopartikler gjorde dem meget mere effektive end de traditionelle former for stofferne, selv når disse stoffer blev givet i en tidsforskudt rækkefølge.

Som et næste trin før mulige kliniske forsøg på mennesker forskerne tester nu partiklerne i mus, der er genetisk programmeret til at udvikle tumorer på egen hånd, i stedet for at få implanteret humane tumorceller i dem.

Forskerne mener, at tidsforskudt levering også kan forbedre andre former for kemoterapi. De har udtænkt flere kombinationer, der involverer cisplatin, et almindeligt anvendt DNA-skadeligt lægemiddel, og arbejder på andre kombinationer til behandling af prostata, hoved og hals, og kræft i æggestokkene. På samme tid, Hammond's lab is working on more complex nanoparticles that would allow for more precise loading of the drugs and fine-tuning of their staggered release.

"With a nanoparticle delivery platform that allows us to control the relative rates of release and the relative amounts of loading, we can put these systems together in a smart way that allows them to be as effective as possible, " Hammond says.