Receptortyrosinkinaser styrer mekanosensorer

Forskere ved Mechanobiology Institute (MBI) ved National University of Singapore (NUS) har identificeret en rolle af receptortyrosinkinaser i reguleringen af ​​det cellulære mekanosensoriske maskineri, som har relevans for at forstå grundlaget for kræftvækst og udviklingsmæssige abnormiteter. Værket blev udgivet i Nano bogstaver i august 2016.

Styring af de mekanosensoriske maskiner

Celler lever i forskellige mikromiljøer i den menneskelige krop. Hvert af disse mikromiljøer varierer i deres stivhed, fra blød (som blod) til hård (som knogle). Celler har evnen til at mærke og reagere på forskellige stivheder. For at et væv skal udvikle sig ordentligt, cellerne i den skal reagere korrekt på forskellige stimuli, herunder oplysningerne fra deres fysiske omgivelser.

For at måle stivheden, eller stivhed, af deres omgivelser, celler bruger nano-skala 'mekanosensoriske' maskiner. Disse maskiner fungerer som menneskelige fingre. Når de "kniber" på matrixen (forskellige proteiner og sukkerarter, der omgiver celler), de bestemmer, om det umiddelbare miljø er blødt, stiv, eller endda solid. Denne information vil så fortælle cellen, om den skal flytte, eller at blive og vokse. For at sikre, at en celle reagerer korrekt på den information, den registrerer, disse nanomaskiner skal holdes under præcis kontrol af mange "tænd eller sluk" regulatoriske kontakter.

Når "tænd eller sluk"-signalerne genereres forkert, det cellulære maskineri vil fungere på en uhensigtsmæssig måde, og dette kan føre til udbrud af forskellige sygdomme. Kræft er især forbundet med tab af regulering, og fejlkontrollen af ​​mekanosensorisk, motilitet, og vækstprogrammer. Det ultimative resultat her er, at cellerne ignorerer deres mikromiljøs stivhed, bryde fri af deres omgivende væv, invadere blodbanen, etablere sig i ellers fremmede områder af kroppen, og begynder at vokse ukontrolleret.

En klasse af proteiner, der er kritiske til at detektere signaler og udløse et "til eller fra"-signal for andre proteiner, er receptortyrosinkinaserne (RTK'er). Mutationer eller ændringer i RTK'erne er kendt for at forårsage vævsmisdannelser under udvikling, og de fungerer ofte uregelmæssigt i cancer. Faktisk, flere vellykkede cancerterapier retter sig mod specifikke RTK'er.

Nu, MBI-forskere har opdaget, at RTK'er også regulerer cellers evne til at teste stivheden eller stivheden af ​​deres omgivelser, ved at kontrollere aktiviteten af ​​mekanosensoriske maskineri placeret i cellens periferi.

Ledet af MBI-direktør professor Michael Sheetz, forskerholdet observerede celler på mikrofabrikerede søjler ved hjælp af fluorescensmikroskopi og identificerede dannelsen af ​​små kontraktile enheder, som lignede sarkomerer (musklernes kontraktile enheder), dannes ved cellens forkant. Hver sarkomerlignende enhed byggede bro mellem to matrixfastgørelsessteder og trak på dem samtidigt, får dem til at bøje sig indad mod hinanden. Når det fungerer korrekt, disse knibeenheder fortæller cellen, hvor stive matrixvedhæftninger er.

At kende vigtigheden af ​​RTK'er i reguleringen af ​​celle- og vævsvækstprogrammer, holdet forstyrrede eller fjernede forskellige RTK'er fra disse celler, og igen observerede, hvordan de brugte de sarkomer-lignende kontraktile enheder til at klemme matrix under dem. Bekræftelse af deres mistanker, når en RTK, kendt som AXL blev forstyrret, cellerne klemte med større kraft. Imidlertid, når en separat RTK, kendt som ROR2 blev forstyrret, knibeaktiviteten forblev den samme styrke, men foregik over længere tid. Disse ændringer i klemmemaskinerne fik dem til at reagere på bløde matricer, som om de var stive, som tilskyndede cellerne til at vokse i bløde omgivelser, når de normalt ikke ville.

Det er kendt, at kræftceller kan ignorere stivheden af ​​deres omgivelser og initiere cellemotilitet eller vækstveje uanset. Desuden, ændrede interaktioner mellem AXL og komponenter i det mekanosensoriske maskineri var tidligere blevet tilskrevet skiftet fra normal cellevækst til etableringen af ​​maligne tumorer; grundlaget for dette forhold forblev dog uklart. Det menes nu, at i nogle kræftformer, cellers evne til at sprede sig rundt i kroppen, og etablere nye tumorer som følge af den uregelmæssige funktion af det mekanosensoriske maskineri som følge af unormal RTK-signalering. Denne forskning fornyer forestillingen om, at målretning af specifikke RTK'er er gavnligt i kampen mod kræft, og det er håbet, at med yderligere forskning, forskere vil identificere nye måder at genvinde kontrollen af ​​mekanosensoriske maskiner i kræftceller for at genoprette normale vækstmønstre.