Nanopartikler omprogrammerer immunceller til at bekæmpe kræft

Forskere ved Fred Hutchinson Cancer Research Center har udviklet biologisk nedbrydelige nanopartikler, der kan bruges til genetisk at programmere immunceller til at genkende og ødelægge kræftceller - mens immuncellerne stadig er inde i kroppen.

I en proof-of-principle undersøgelse, der offentliggøres 17. april i Natur nanoteknologi , holdet viste, at nanopartikel-programmerede immunceller, kendt som T-celler, kan hurtigt fjerne eller bremse udviklingen af ​​leukæmi i en musemodel.

"Vores teknologi er den første, vi kender til, til hurtigt at programmere tumorgenkendende evner ind i T-celler uden at udtrække dem til laboratoriemanipulation, " sagde Fred Hutchs Dr. Matthias Stephan, undersøgelsens seniorforfatter. "De omprogrammerede celler begynder at arbejde inden for 24 til 48 timer og fortsætter med at producere disse receptorer i uger. Dette tyder på, at vores teknologi har potentialet til at tillade immunsystemet hurtigt at montere en stærk nok respons til at ødelægge kræftceller, før sygdommen bliver dødelig ."

Cellulære immunterapier har vist lovende i kliniske forsøg, men der er stadig udfordringer med at gøre dem mere tilgængelige og at kunne implementere dem hurtigt. På nuværende tidspunkt det tager typisk et par uger at forberede disse behandlinger:T-cellerne skal fjernes fra patienten og gensplejses og dyrkes i særlige cellebehandlingsfaciliteter, før de infunderes tilbage i patienten. Disse nye nanopartikler kunne eliminere behovet for så dyre og tidskrævende trin.

Selvom hans T-celle programmeringsmetode stadig er flere skridt væk fra klinikken, Stephan forestiller sig en fremtid, hvor nanopartikler transformerer cellebaserede immunterapier - hvad enten det er til kræft eller infektionssygdomme - til et let administreret, hyldebehandling, der er tilgængelig overalt.

"Jeg har aldrig haft kræft, men hvis jeg fik en kræftdiagnose, ville jeg gerne starte behandling med det samme, " sagde Stephan. "Jeg vil gøre cellulær immunterapi til en behandlingsmulighed på diagnosedagen og få det til at blive udført i et ambulant miljø i nærheden af, hvor folk bor."

Kroppen som et genteknologisk laboratorium

Stephan skabte sine T-celle homing nanopartikler som en måde at bringe kraften i cellulær cancer immunterapi til flere mennesker.

I sin metode, de besværlige, tidskrævende T-celle programmeringstrin finder alle sted i kroppen, skabe en potentiel hær af "seriemordere" inden for få dage.

Som rapporteret i den nye undersøgelse, Stephan og hans team udviklede biologisk nedbrydelige nanopartikler, der forvandlede T-celler til CAR T-celler, en særlig type cellulær immunterapi, der har givet lovende resultater mod leukæmi i kliniske forsøg.

Forskerne designet nanopartiklerne til at bære gener, der koder for kimære antigenreceptorer, eller biler, at målrette og eliminere kræft. De mærkede også nanopartiklerne med molekyler, der får dem til at klæbe som grater til T-celler, som opsluger nanopartiklerne. Cellens interne trafiksystem dirigerer derefter nanopartiklerne til kernen, og det opløses.

Undersøgelsen giver et principbevis for, at nanopartiklerne kan opdrage immunsystemet til at målrette mod kræftceller. Stephan og hans team designede de nye CAR-gener til at blive integreret i kromosomerne i kernen, gør det muligt for T-celler at begynde at afkode de nye gener og producere CAR'er inden for blot en eller to dage.

Da holdet fandt ud af, at deres CAR-bærende nanopartikler omprogrammerede en mærkbar procentdel af T-celler, de testede deres effektivitet. Ved at bruge en præklinisk musemodel for leukæmi, Stephan og hans kolleger sammenlignede deres nanopartikelprogrammeringsstrategi mod kemoterapi efterfulgt af en infusion af T-celler programmeret i laboratoriet til at udtrykke CAR'er, som efterligner den nuværende CAR-T-celleterapi.

De nanopartikel-programmerede CAR-T-celler holdt deres stand mod de infunderede CAR-T-celler. Behandling med nanopartikler eller infunderede CAR-T-celler forbedrede overlevelsen i gennemsnit 58 dage, op fra en median overlevelse på omkring to uger.

Undersøgelsen blev finansieret af Fred Hutch's Immunotherapy Initiative, Leukæmi- og lymfomforeningen, Phi Beta Psi Sorority, National Science Foundation og National Cancer Institute.

Næste trin og andre applikationer

Stephans nanopartikler skal stadig klare flere forhindringer, før de kommer tæt på menneskelige forsøg. Han forfølger nye strategier for at gøre genleverings- og -ekspressionssystemet sikkert hos mennesker og arbejder med virksomheder, der har kapaciteten til at producere nanopartikler af klinisk kvalitet. Derudover Stephan har vendt blikket mod at behandle solide tumorer og samarbejder i den forbindelse med flere forskningsgrupper hos Fred Hutch.

Og, han sagde, immunterapi kan kun være begyndelsen. I teorien, nanopartikler kunne modificeres for at opfylde behovene hos patienter, hvis immunsystem har brug for et boost, men som ikke kan vente i flere måneder på, at en konventionel vaccine slår ind.

"Vi håber, at dette kan bruges til infektionssygdomme som hepatitis eller HIV, " sagde Stephan. Denne metode kan være en måde at "forsyne patienter med receptorer, de ikke har i deres egen krop, " forklarede han. "Du har bare brug for et lille antal programmerede T-celler for at beskytte mod en virus."