Fjernbetjening skyder laser mod nano-guld for at tænde for kræftdræbende immunceller

En fjernkommando kunne en dag sende immunceller på amok mod en ondartet tumor. Evnen til at mobilisere, udefra kroppen, målrettet kræftimmunterapi inde i kroppen har taget et skridt tættere på at blive virkelighed.

Bioingeniører ved Georgia Institute of Technology har installeret en varmefølsom kontakt i T-celler, der kan aktivere T-cellerne, når varme tænder for kontakten. Metoden, testet i mus og offentliggjort i en ny undersøgelse, er lokalt målrettet og kan en dag være med til at gøre immunterapi til et præcisionsinstrument i kampen mod kræft.

Immunterapi har skabt overskrifter med opsigtsvækkende højt profilerede succeser som at redde den tidligere amerikanske præsident Jimmy Carter fra hjernekræft. Men behandlingen, som aktiverer kroppens eget immunsystem mod kræft og andre sygdomme, har også, desværre, vist sig at være hit-or-miss.

"Hos patienter, hvor stråling og traditionelle kemoterapier har fejlet, det er her, T-celleterapi har skinnet, men terapien er stadig ny, " sagde hovedforsker Gabe Kwong. "Denne undersøgelse er et skridt hen imod at gøre den endnu mere effektiv."

Kræft er notorisk listig, og når T-celler kravler ind i en tumor, tumoren har en tendens til at slukke for T-cellernes kræftdræbende evner. Forskere har arbejdet på at tænde dem igen.

Laser, guld, og T-celler

Kwongs fjernbetjening har gjort dette i laboratoriet, samtidig med at T-celleaktiviteten øges.

I undersøgelsen, Kwongs team med succes gennemførte deres fjernbetjeningsmetode gennem indledende tests i mus med implanterede tumorer (såkaldte tumorfantomer, specielt designet til visse eksperimenter). Fjernbetjeningen fungerer via tre grundlæggende komponenter.

Først, forskerne modificerede T-celler, en type hvide blodlegemer, at inkludere en genetisk switch, der, når den er tændt, øgede cellernes ekspression af specifikke proteiner med mere end 200 gange. Den evne kunne bruges til at guide T-cellers kræftbekæmpende aktiviteter.

T-cellerne, med afbryderen slukket, blev indført i tumor -fantomet, som blev placeret i musene. Tumorfantomet inkluderede også guld nanorods, kun snesevis af atomer i størrelse. Forskerne udstrålede pulser af en blid laser i det nær-infrarøde (NIR) område fra uden for musens krop til det sted, hvor tumoren var lokaliseret.

Nanoroderne, der modtog lysbølgerne, gjorde dem til nyttige, lokaliseret mild varme, giver forskerne mulighed for præcist at opvarme tumoren. Den forhøjede varme tændte for T-cellernes konstruerede kontakt.

Hyperaktiverede T-celler

Denne undersøgelse finpudset metoden og bekræftede, at dens komponenter virkede i levende dyr. Det var endnu ikke hensigten med undersøgelsen at behandle kræft, selv om det er næste skridt, som allerede er på vej.

"I kommende eksperimenter, vi implementerer denne tilgang til at behandle aggressive tumorer og etablere kræftbekæmpende effektivitet, " sagde Kwong, som er assisterende professor i Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering ved Georgia Tech og Emory University.

Forskerne offentliggjorde deres resultater i den aktuelle udgave af tidsskriftet ACS syntetisk biologi . Undersøgelsens første forfatter var kandidatforsker Ian Miller. Forskningen blev finansieret af National Institutes of Health, National Science Foundation, Burroughs Wellcome Fund, og Shurl og Kay Curci Foundation.

Bedre immunterapi

Bioingeniører har været i stand til at gøre meget med T-celler allerede, når de er uden for kroppen.

"Lige nu, vi er dygtige til at høste en patients egne T-celler, modifikation til at målrette kræft, dyrker dem uden for kroppen, indtil der er hundredvis af millioner af dem, " sagde Kwong. "Men så snart vi injicerer dem tilbage i en patient, vi mister kontrollen over T-cellernes aktivitet inde i kroppen."

On-switchen ændrer det.

T-celletoksicitet

Det er også vigtigt at have en off-switch. Hvis T-celler blev konstrueret til altid at være tændt og hyperaktiverede, mens de bevægede sig gennem kroppen, de kan beskadige sundt væv.

"Der ville være toksicitet uden for målet, så du virkelig ønsker at lokalisere deres aktivering, "Sagde Kwong." Vores langsigtede mål for dem er at aktivere stedsspecifikt, så T-celler kan overvinde immunsuppression af tumoren og blive bedre dræbere der."

Når varmefjernbetjeningen er slukket, det samme er Kwongs konstruerede T-celler, fordi sædvanlige kropstemperaturer ikke er høje nok til at aktivere deres switch.

Varmechok kontakt

Kontakten er en naturlig sikkerhedsmekanisme i menneskelige celler, der har udviklet sig til at beskytte mod varmechok og tændes, når vævstemperaturer stiger over kroppens normale arbejdsområde, som centrerer sig om 37 grader Celsius (98,6 F). Men forskerne genmonterede T-celler med kontakten for at få den til at aktivere andre funktioner, og det kunne bruges til at hyperaktivere cellerne.

Georgia Tech bioingeniørerne fandt ud af, at kontakten fungerede i et område på 40 til 42 grader Celsius (104-107,6 F), høj nok til ikke at reagere på størstedelen af ​​høj feber og lav nok til ikke at beskadige sundt væv eller de konstruerede T-celler.

"Når den lokale temperatur hæves til 45 grader (113 F), nogle celler i vores krop kan ikke lide det, " sagde Kwong. "Men hvis opvarmningen styres præcist i et 40 til 42 graders vindue med korte impulser af NIR-lyset, derefter tænder T-cellernes switch, og kropsceller er stadig meget behagelige."

Immunmål og drømme

Forskerne ønsker at kombinere skiftet med nogle yderligere kræftbekæmpende våben, som de forestiller sig at blive til T-celler.

For eksempel, udskillede molekyler kaldet cytokiner kan øge immuncellernes evne til at dræbe kræft, men cytokiner, desværre, kan også være giftig. "Vores langsigtede mål er at konstruere T-celler til at lave og frigive kraftige immunsystemstimulerende midler som cytokiner på kommando lokalt og sparsomt, " sagde Kwong.

I andre undersøgelser, blidt opvarmede guld nanorods har vist sig at dræbe tumorer eller hindre metastasering. Men T-cellebehandlinger kunne være endnu mere grundige og ud over, forhåbentlig, en dag give patienter behandlet med dem en langvarig hukommelsesimmunrespons på ethvert gentagelse af deres kræft.