Nanopartikler narrer kroppen til at acceptere organtransplantationer

Ved hjælp af nanopartikler, Yale-forskere har udviklet et system til levering af lægemidler, der kan reducere organtransplantationskomplikationer ved at skjule det donerede væv fra modtagerens immunsystem.

Omkring 25, 000 organtransplantationer udføres hvert år i USA. På trods af betydelige fremskridt på området, kortsigtet og langsigtet organafstødning udgør stadig en risiko (afstødningsraterne varierer afhængigt af organtypen). Risikoen for afvisning er endnu højere, når donoren er død, på grund af organskader.

T-celler, de hvide blodlegemer, der identificerer og angriber fremmedlegemer, er en af ​​hovedsynderne bag organafstødning. Den mest potente af disse, kendt som effektorhukommelse T-celler, aktiveres af en gruppe proteiner kendt som humane leukocytantigener (HLA'er) på overfladen af ​​endotelceller, der beklæder det donerede organs blodkar. Forskere kan dæmpe proteinerne med lille interfererende RNA (siRNA), et dobbeltstrenget RNA, der forhindrer ekspressionen af ​​målrettede gener. Når det leveres konventionelt, imidlertid, virkningerne af siRNA varer kun et par dage. Et transplanteret organ fra en afdød donor har typisk brug for uger for at "hele" og mindske risikoen for afstødning. siRNA kan også forårsage bivirkninger i endotelceller i andre organer, som ikke har brug for behandling, når det administreres til hele kroppen.

For at give siRNA mere udholdenhed, forskerne udviklede et lægemiddelleveringssystem, hvor polymerbaserede nanopartikler transporterer siRNA til transplantatstedet og langsomt frigiver stoffet. De udviklede også metoder til at indføre nanopartiklerne i donororganet, før det transplanteres, så kun organet behandles, ikke hele kroppen. Resultaterne af deres arbejde offentliggøres i tidsskriftet Naturkommunikation .

Partiklerne - lavet i Yale-laboratoriet af Mark Saltzman, Goizueta Foundation professor i kemi- og biomedicinsk teknik – kan indstilles til specifikke egenskaber. Saltzman, som også er medlem af Yale Cancer Center, sagde, at disse nanopartikler var designet til at have en let positiv ladning til at interagere med den negative ladning af siRNA's nukleinsyre. Denne affinitet mellem de to materialer gør partiklen til en naturlig bærer for lægemidlet, i modsætning til kommercielt tilgængelige nanopartikler, der kun kan indeholde en begrænset mængde af lægemidlet.

Til studiet, forskerne behandlede en del af en menneskelig arterie-et par millimeter i diameter-med siRNA-ladede nanopartikler og transplanterede den ind i abdominal aorta på en immundefekt mus podet med humane T-celler. Forskerne fandt ud af, at nanopartiklerne stadig var til stede i det donerede væv og dæmpede proteinernes udtryk betydeligt op til seks uger efter transplantationen. Derudover der var ingen skade på endotelcellerne i ikke-målrettede organer.

De første par uger efter transplantationen er kritiske, især når organdonoren er død, sagde Jordan Pober, Bayer professor i translationel medicin og professor i immunbiologi, patologi, og dermatologi på Yale.

"Hvis vi forsinker starten på afvisningssvaret, det skal være mildere og lettere at kontrollere og føre til mindre sen afvisning, " sagde Pober, som er medforfatter af undersøgelsen og også direktør for Yales Human and Translational Immunology-program.

Med fokus på nyretransplantationer (langt den mest almindelige form for organtransplantation udført), Saltzman og Pober søger at anvende leveringssystemet på en proces kendt som ex vivo normotermisk maskinperfusion. Udviklet til nyrer af kolleger ved Cambridge University, processen involverer at pumpe varmt, iltede røde blodlegemer gennem et organ fjernet fra en afdød donor for at reparere enhver skade på organet, før det implanteres i modtageren. Yale-forskerne planlægger at tilføje nanopartiklerne til de røde blodlegemer for at sikre kontrolleret levering af siRNA'et til nyrens endotelceller.