Seneste Cornell dot har et nyt kræftvåben:antistoffer

Antistofbaseret billeddannelse af en særlig aggressiv form for brystkræft gennemgår kliniske forsøg verden over, men vejen fra forsøg til ansøgning hæmmes af en stor hindring:sikkerhed.

Bekymringer stammer fra ineffektiv tumormålretning, som kan resultere i ophobning i knoglemarven, lever og nyrer af det radioaktive materiale, der er nødvendigt for billeddannelsen. Den seneste indsats har fokuseret på nanoskala leveringskøretøjer med immunkomponenter, men disse køretøjer er ofte stadig for store (20 nanometer eller større) til renal clearance efter billeddannelse.

Ulrich Wiesner, Spencer T. Olin professor i ingeniørvidenskab i materialevidenskab og teknik ved Cornell University, i samarbejde med Dr. Michelle Bradbury fra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) og Weill Cornell Medicine, har foreslået en ny tilgang ved hjælp af ultrasmå silica nanopartikler - bedre kendt som "Cornell dots" (eller C dots) - opfundet i hans laboratorium for mere end et dusin år siden.

Deres team – inklusive forskere fra medicinalfirmaet MedImmune – har udstyret C-prikkerne med antistoffragmenter. Fordi de resulterende konjugater er mindre end 8 nanometer, disse C-prikker giver mulighed for renal clearance, mens de opnår den specificitet, der er nødvendig for effektiv tumormålretning.

De rapporterer deres opdagelse i "Ultrasmå målrettede nanopartikler med manipulerede antistoffragmenter til billeddiagnostik påvisning af HER2-overudtrykkende brystkræft, " udgivet 8. oktober in Naturkommunikation . Feng Chen, seniorforsker ved MSKCC, og Kai Ma, postdoc forsker i Wiesner lab, er medhovedforfattere.

Wiesner sagde, at denne forskning skaber "en helt ny bane" til at anvende antistoffragmenter til en række sygdomme, især kræft, og til diagnostik såvel som lægemiddellevering - når de kombineres i en enkelt enhed, også kendt som "theranostics".

"Det er første gang, vi har arbejdet med disse antistoffragmenter, Wiesner sagde, "derved udnytter antistoffernes kraft i kampen mod kræft."

Cornell dots og deres nyere generation - kaldet "Cornell prime dots, " eller blot C' prikker - har udviklet sig siden Wiesner og hans gruppe introducerede dem i 2005 og siden, i samarbejde med Bradbury, et første klinisk forsøg anså dem for sikre for mennesker i 2014. For to år siden, prikkerne viste sig at have evnen til ikke blot at opdage kræftceller, men at være selvterapeutiske og derved faktisk dræbe dem.

Denne seneste forskning sætter C-prikker tilbage i rollen som kræftfinder, men tilføjer en "tumorfinder" i form af et antistoffragment. De brugte et bestemt fragment af det Y-formede antistof, i modsætning til hele molekylet, at holde C'-prikken inden for størrelsestærsklen for renal clearance.

Målet:HER2-positiv brystkræft, mere aggressiv og dødelig end HER2-negativ cancer, gør det til et attraktivt mål for ny diagnostik og terapier. I samarbejdet MedImmune konstruerede et antistoffragment specifikt til at målrette HER2-proteinet og et konjugationssted, der ikke interfererede med dets bindingsaktivitet. Grupperne af Wiesner og Bradbury, i mellemtiden, arbejdede sammen for at fastgøre det til C'-punktoverfladen for at holde det samlede konjugat under 8 nanometer i diameter.

Selve prikken blev syntetiseret på en måde, der gav den fem forskellige funktioner, alt inden for sin ultrasmå størrelse på 6 til 7 nanometer.

Både in vitro og in vivo (mus) målretning af HER2-positive brystkræftceller var vellykket, med in vivo tumoroptagelse af de injicerede prikker så høj som 17,2 procent, det højeste Wiesner og Bradbury har opnået i al deres C-dot-forskning.

"Injektionen cirkulerer gennem blodet og skal undslippe vaskulaturen, skal diffundere gennem bindevævet, skal forbindes med tumoren og så trænge ind i tumorkroppen, " sagde Wiesner. "Vi vil have 100 procent – ​​alle vil have 100 procent. Men når du tænker på alle de andre ting, der konkurrerer om køretøjet andre steder i kroppen, 17 procent er ikke så lille."

Bradbury, som sammen med Wiesner leder MSK-Cornell Center for Translation of Cancer Nanomedicines, kalder C'-prikken en "game-changer" inden for nanopartikel-baseret lægemiddellevering.

"Disse forskningsresultater er meget spændende, " hun sagde, "Som de foreslår, kunne vi specifikt levere en række små molekyle terapier - kemoterapi, inhibitorer og strålebehandling - uden den toksicitet, der typisk findes ved brug af større partikelprober."