Metalliske drivere til Alzheimers sygdom

Røntgenspektromikroskopi ved scanningsrøntgenmikroskopibalkelinjen (I08), her på Diamond, er blevet brugt til at lokalisere kemisk reducerede jern- og calciumforbindelser i proteinplakker, der stammer fra hjerner hos patienter med Alzheimers sygdom. Studiet, udgivet i Nanoskala , har belyst den måde, hvorpå metalliske arter bidrager til patogenesen af ​​Alzheimers sygdom og kan hjælpe med at dirigere fremtidige behandlinger.

Alzheimers sygdom er en neurodegenerativ sygdom, der er forbundet med demens og forkortet levetid. Sygdommen er karakteriseret ved, at der dannes proteinplaques og sammenfiltringer i hjernen, der forringer funktionen. Samt protein plaques, forstyrret metalion-homeostase er også forbundet med patogenese, og især jernniveauet er forhøjet i visse områder af hjernen.

Et team af forskere med en lang historie i at udforske biomineralisering i Alzheimers hjerner satte sig for at karakterisere de jernarter, der er forbundet med amyloide proteinplakker. De udtog prøver fra hjernen på to afdøde patienter, der havde Alzheimers, og anvendte synkrotron røntgenspektromikroskopi for at differentiere jernoxidfaserne i prøverne.

De bemærkede bevis for, at den kemiske reduktion af jern, og faktisk dannelsen af ​​et magnetisk jernoxid kaldet magnetit, som ikke almindeligvis findes i den menneskelige hjerne, var opstået under dannelse af amyloid plak, et fund, der kunne hjælpe med at informere resultaterne af fremtidige Alzheimers -behandlinger.

Nedsat jernart

Alzheimers sygdom er den mest almindelige form for demens, som påvirker cirka 850, 000 mennesker i Storbritannien. Med Alzheimers sygdom forventes at stige i løbet af de kommende årtier, og uden kur eller behandling, forskning i patogenesen af ​​sygdommen er afgørende.

Et af kendetegnene for Alzheimers er dannelsen af ​​amyloide plaques. De opstår via akkumulering af amyloid-β, som danner uopløselige aflejringer i hjernen og forringer dens funktion. Sideløbende med plakdannelse, metalhomeostase er også forstyrret. Niveauer af jern er øget i flere områder af Alzheimers hjerner, og høje koncentrationer af kemisk reducerede former for jern er forbundet med patologiske træk ved sygdommen.

Et samarbejde mellem forskere fra Keele University, University of Warwick, University of Florida og University of Texas i San Antonio satte sig for at undersøge forholdet mellem reducerede jernarter og amyloid-β. Dette hold havde allerede en track-record i at studere metaller i Alzheimers hjerner, og deres arbejde er underbygget af hypotesen om, at der var mere kemisk reduktion af jern end normalt, når amyloid-β aggregerer.

"Vi var interesserede i at vide, hvordan jern interagerer med amyloidproteinet, når det danner de uopløselige aflejringer. Vi ønskede at se på menneskelige materialer for at se, om der er beviser for den proces, som vi ser in vitro, " forklarede Dr. Joanna Collingwood, Lektor ved University of Warwick og medlem af forskerholdet.

Ekstraherede amyloid -plaque -kerner

Teamet udtrak amyloid -plakkerner fra to afdøde patienter, der havde en formel diagnose af Alzheimers. Scanningstransmission røntgenmikroskopi blev udført ved Advanced Light Source (ALS) i Berkeley, USA og ved beamline I08 ved Diamond. En række billeder blev taget ved fotonenergier, der spænder over en absorptionskant for at producere en 'stak', som blev brugt til at bestemme mineralernes kemiske oxidationstilstand i hver region af interesse. In situ X-ray Magnetic Circular Dichroism (XMCD) blev også udført ved I08 for at undersøge den magnetiske tilstand af jernarten, og dermed bekræfte tilstedeværelsen af ​​de magnetiske jernmineraler.

Dr. Collingwood forklarede vigtigheden af ​​I08 i undersøgelsen:"Vi havde brug for at kunne se på en længdeskala, der var relevant for strukturerne i amyloidplakkernerne, som krævede en strålelinje, der var i stand til at arbejde ved titusinder af nanometer opløsning og kunne give os mulighed for at se på overgangsmetallerne. Vi var i stand til at indsamle information om de organiske komponenter ved at observere de spektrale træk ved proteinindholdet, og så på metalfordelingerne forbundet med det organiske materiale. Dette gjorde det muligt for os at afbilde og analysere organisk og uorganisk materiale fra den samme region i prøven uden nogen form for mærkning."

Produktion af frie radikaler

Holdet så mange former for reducerede former for jern inden for de ekstraherede amyloidplakkerner. De udledte, at den atypiske kemiske reduktion af jern og øget redox-cyklus i Alzheimers hjerner bidrog til patogenesen af ​​sygdommen.

"Hvor du har kemisk reduktion af jern, giver det mulighed for katalytisk produktion af frie radikaler. Skader fra frie radikaler er blevet rapporteret på steder med amyloid-aggregering, så amyloid-associeret toksicitet kunne være drevet af jernreduktion, " forklarede Dr. Collingwood.

Spændende nok, ved hjælp af XMCD, de så også en usædvanlig magnetisk jernart kaldet magnetit i pladerne. Ptykografiske observationer ved ALS indikerede, at magnetitten i denne prøve var biogen, og ikke stammer fra industrielle kilder såsom forurenende stoffer som rapporteret i en anden nylig undersøgelse.

Holdet tilføjede yderligere vidensbasen om Alzheimers patologi ved at finde beviser for calcium i amyloid plaques, og viste, at flere faser af calcium skal eksistere side om side i plaques, noget, der aldrig før var blevet rapporteret.

Det næste trin for holdet er at se direkte i menneskelig hjernevæv i stedet for ekstraherede amyloid plakkerner, og også for at udforske yderligere overgangsmetaller. Andre steder, kliniske forsøg med jernmodificerende lægemidler er i gang for Alzheimers sygdom, så dette arbejde vil være uvurderligt for fortolkningen af ​​resultaterne af disse forsøg.