Nanopartikler bruges til at transportere kræftbekæmpende midler til celler

Forskere fra University of Cambridge har udviklet en platform, der bruger nanopartikler kendt som metal-organiske rammer til at levere et lovende anti-kræftmiddel til celler.

Forskning ledet af Dr. David Fairen-Jimenez, fra Cambridge Department of Chemical Engineering and Biotechnology, indikerer, at metal-organiske rammer (MOF'er) kunne præsentere en levedygtig platform til levering af et stærkt kræftbekæmpende middel, kendt som siRNA, til celler.

Lille interfererende ribonukleinsyre (siRNA), har potentiale til at hæmme overudtrykte kræftfremkaldende gener, og er blevet et stigende fokus for forskere på jagten på nye kræftbehandlinger.

Fairen-Jimenez's gruppe brugte beregningssimuleringer til at finde en MOF med den perfekte porestørrelse til at bære et siRNA-molekyle, og det ville gå i stykker en gang inde i en celle, frigive siRNA til sit mål. Deres resultater blev offentliggjort i dag i Cell Press journal, Chem .

Nogle kræftformer kan opstå, når specifikke gener inde i celler forårsager overproduktion af bestemte proteiner. En måde at tackle dette på er at blokere genekspressionsvejen, begrænser produktionen af ​​disse proteiner.

SiRNA -molekyler kan gøre netop det - binde til specifikke gen -messenger -molekyler og ødelægge dem, før de kan fortælle cellen at producere et bestemt protein. Denne proces er kendt som 'gene knockdown'. Forskere er begyndt at fokusere mere på siRNA som potentielle kræftbehandlinger i det sidste årti, da de tilbyder en alsidig løsning til sygdomsbehandling - alt hvad du behøver at vide er sekvensen af ​​det gen, du vil hæmme, og du kan lave det tilsvarende siRNA, der vil nedbryde det. I stedet for at designe, syntetisere og teste nye lægemidler - en utrolig dyr og lang proces - kan du foretage et par enkle ændringer af siRNA -molekylet og behandle en helt anden sygdom.

Et af problemerne med at bruge siRNA'er til behandling af sygdomme er, at molekylerne er meget ustabile og ofte nedbrydes af cellens naturlige forsvarsmekanismer, før de kan nå deres mål. SiRNA -molekyler kan modificeres for at gøre dem mere stabile, men dette kompromitterer deres evne til at slå målgenerne ned. Det er også svært at få molekylerne ind i cellerne - de skal transporteres af et andet køretøj, der fungerer som leveringsmiddel.

Cambridge -forskerne har brugt en særlig nanopartikel til at beskytte og levere siRNA til celler, hvor de viser dets evne til at hæmme et specifikt målgen.

Fairen-Jimenez leder forskning i avancerede materialer, med særlig fokus på MOF'er:selvsamlende 3-D-forbindelser fremstillet af metalliske og organiske byggesten, der er forbundet med hinanden.

Der er tusinder af forskellige typer MOF'er, som forskere kan lave - der er i øjeblikket mere end 84, 000 MOF -strukturer i Cambridge Structural Database med 1000 nye strukturer udgivet hver måned - og deres egenskaber kan indstilles til specifikke formål. Ved at ændre forskellige komponenter i MOF -strukturen, forskere kan oprette MOF'er med forskellige porestørrelser, stabilitet og toksicitet, gør dem i stand til at designe strukturer, der kan transportere molekyler som siRNA'er ind i celler uden skadelige bivirkninger.

"Med traditionel kræftbehandling, hvis du designer nye lægemidler til behandling af systemet, disse kan have forskellig adfærd, geometrier, størrelser, og så har du brug for en MOF, der er optimal for hver af disse individuelle lægemidler, "siger Fairen-Jimenez." Men for siRNA, når du udvikler en MOF, der er nyttig, du kan i princippet bruge dette til en række forskellige siRNA -sekvenser, behandler forskellige sygdomme. "

"Folk, der har gjort dette før, har brugt MOF'er, der ikke har en porøsitet, der er stor nok til at indkapsle siRNA, så meget af det sidder sandsynligvis bare fast på ydersiden, "siger Michelle Teplensky, tidligere ph.d. studerende i Fairen-Jimenez's gruppe, der har foretaget undersøgelsen. "Vi brugte en MOF, der kunne indkapsle siRNA, og når den er indkapslet, giver du mere beskyttelse. MOF, vi valgte, er lavet af en zirkoniumbaseret metalknude, og vi har foretaget en masse undersøgelser, der viser, at zirconium er ret inert, og det gør det ikke ' forårsager ingen problemer med toksicitet. "

Brug af en bionedbrydelig MOF til siRNA-levering er vigtig for at undgå uønsket opbygning af strukturerne, når de har udført deres job. MOF'en, som Teplensky og team valgte, brydes ned i ufarlige komponenter, der let genbruges af cellen uden skadelige bivirkninger. Den store porestørrelse betyder også, at teamet kan indlæse en betydelig mængde siRNA i et enkelt MOF -molekyle, holde den nødvendige dosis for at slå generne meget lavt ned.

"En af fordelene ved at bruge en MOF med så store porer er, at vi kan få en meget mere lokaliseret, højere dosis end andre systemer ville kræve, "siger Teplensky." SiRNA er meget kraftfuld, du behøver ikke en stor mængde af det for at få god funktionalitet. Den nødvendige dosis er mindre end 5% af porøsiteten af ​​MOF. "

Et problem med at bruge MOF'er eller andre vehikler til at transportere små molekyler ind i celler er, at de ofte stoppes af cellerne på vej til deres mål. Denne proces er kendt som endosomal indfangning og er i det væsentlige en forsvarsmekanisme mod uønskede komponenter, der kommer ind i cellen. Fairen-Jimenez team tilføjede ekstra komponenter til deres MOF for at forhindre dem i at blive fanget på vej ind i cellen, og med dette, kunne sikre, at siRNA nåede sit mål.

Teamet brugte deres system til at slå et gen ned, der producerer fluorescerende proteiner i cellen, så de var i stand til at bruge mikroskopi -billeddannelsesmetoder til at måle, hvordan fluorescensen, der udsendes af proteinerne, sammenlignes mellem celler, der ikke blev behandlet med MOF, og dem, der var. Gruppen gjorde brug af intern ekspertise, samarbejde med superopløsningsmikroskopispecialister Professorer Clemens Kaminski og Gabi Kaminski-Schierle, der også leder forskning i Institut for Kemiteknik og Bioteknologi.

Ved hjælp af MOF -platformen, teamet var konsekvent i stand til at forhindre genekspression med 27%, et niveau, der viser løfte om at bruge teknikken til at slå kræftgener ned.

Fairen-Jimenez mener, at de vil være i stand til at øge systemets effektivitet, og de næste trin vil være at anvende platformen på gener, der er involveret i at forårsage såkaldt svær at behandle kræft.

"Et af de spørgsmål, vi bliver stillet meget, er 'hvorfor vil du bruge en metal-organisk ramme til sundhedsydelser?', fordi der er metaller involveret, der kan lyde skadeligt for kroppen, "siger Fairen-Jimenez." Men vi fokuserer på vanskelige sygdomme, f.eks. kræft, der er svært at behandle, og som der ikke er sket nogen forbedring af i de sidste 20 år. Vi skal have noget, der kan tilbyde en løsning; bare ekstra år i livet vil være meget velkommen. "

Systemets alsidighed gør det muligt for teamet at bruge den samme tilpassede MOF til at levere forskellige siRNA -sekvenser og målrette mod forskellige gener. På grund af sin store porestørrelse, MOF har også potentiale til at levere flere lægemidler på én gang, åbner muligheden for kombinationsbehandling.