Nanopartikler:Surt alarm

Forskere ved Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) i München har syntetiseret nanopartikler, der kan induceres af en ændring i pH til at frigive en dødelig dosis af ioniseret jern i celler. Denne mekanisme kan potentielt åbne op for nye tilgange til målrettet eliminering af maligne tumorer.

Ioner spiller afgørende roller i alle aspekter af cellebiologi. De udløser signalkaskader, regulere enzymaktiviteter og kontrollere pH i de intra- og ekstracellulære medier. Koncentrationerne af frie ioner er derfor stramt reguleret, og pludselige ændringer i deres intracellulære niveauer kan inducere programmeret celledød. Imidlertid, netop dette faktum har gjort det vanskeligt at belyse de komplekse mekanismer, der styrer ionkoncentrationer i celler. Fordi celler virker hurtigt for at blokere importen af ​​overskydende ioner, de modstår effektivt forsøg på at manipulere intracellulære ionniveauer. Et forskerhold ledet af Hanna Engelke og Evelyn Ploetz (Fakultet for Kemi og Farmaci, LMU) har nu syntetiseret nanopartikler, der gør det muligt - for første gang - hurtigt at udløse storstilet frigivelse af ionisk jern i celler på en kontrolleret måde. Dette udfælder igen en form for inflammatorisk celledød kendt som pyroptose, en type reaktion, der er specifik for celler i det medfødte immunsystem. Ifølge den nye undersøgelse, som fremgår af journalen Avancerede materialer , evnen til at fremkalde pyroptose efter behov kan i princippet bruges til at eliminere maligne celler, og at udløse en immunreaktion, der er specifikt rettet mod cancer.

Hurtigfrigivelseseffekten er et direkte resultat af nanopartiklernes strukturelle egenskaber, som tilhører en klasse af stoffer kendt som metal-organiske rammer (MOF'er). Mellemrummene dannet af disse rammer giver identiske bindingssteder, som andre stoffer - i dette tilfælde, jern-ilt-komplekser - kan bindes specifikt. "Strukturelt set disse bindingssteder er små sekskanter, der er forbundet med hinanden af ​​organiske linkermolekyler, " Ploetz forklarer. "MOF'er kan opfattes som stilladser, og porerne i hver nanopartikel er store nok til, at reaktionspartnere kan diffundere ind i dem. "Desuden er nanopartiklerne overtrukket med lipider, som gør det muligt at optage dem af celler.

En gang inde i cellen, nanopartiklerne transporteres ind i organeller kaldet lysosomer, hvor de nedbrydes. "Vi var i stand til at påvise, at nedbrydningshastigheden afhænger af det ekstracellulære mediums pH. Hvis pH-værdien er relativt lav, som det er i et surt miljø, nedbrydning sker hurtigt, hvilket resulterer i en pludselig og massiv frigivelse af jernioner, "Siger Ploetz. Hun og hendes kolleger formoder, at denne effekt kan tilskrives det faktum, at, under let sure forhold, den reducerede form af aminosyren cystein – som fremmer opløsningen af ​​nanopartiklerne – er til stede i overskud.

"Vi var især overraskede over at opdage, at frigivelsen af ​​jern fra nanopartiklerne ikke inducerede ferroptose, som man kunne forvente i nærværelse af overskydende jern. I stedet, de udløser en reaktion kendt som pyroptose, " siger Ploetz. Induktion af pyroptose i celler i det medfødte immunsystem resulterer i en stærk inflammatorisk reaktion, som dræber den pågældende celle, men kan tjene som et signal, der aktiverer antitumorimmunitet.

Forfatterne påpeger, at disse nanopartikler har et stort potentiale som terapeutiske midler, især i behandlingen af ​​ondartede tumorer. "Det ekstracellulære medium i tumorer er mere surt end det, der er forbundet med normale celler. I princippet denne pH-forskel kunne udnyttes til målrettet frigivelse af jernet i tumormiljøet. Det ville gøre det muligt for nanopartiklerne at angribe den primære tumor direkte, mens de inducerer pyroptose for at aktivere immunsystemet, " siger Ploetz. "Men fordi deres egenskaber let kan kontrolleres ved at ændre pH, de er også velegnede til anvendelse i andre sammenhænge."