Nanopartikler kan slukke for gener i knoglemarvsceller

Ved hjælp af specialiserede nanopartikler, MIT-ingeniører har udviklet en måde at slukke for specifikke gener i celler i knoglemarven, som spiller en vigtig rolle i produktionen af ​​blodceller. Disse partikler kunne skræddersyes til at hjælpe med at behandle hjertesygdomme eller til at øge udbyttet af stamceller hos patienter, der har behov for stamcelletransplantationer, siger forskerne.

Denne type genterapi, kendt som RNA-interferens, er normalt vanskeligt at målrette mod andre organer end leveren, hvor nanopartikler ville have tendens til at samle sig. MIT-forskerne var i stand til at modificere deres partikler på en sådan måde, at de ville ophobes i cellerne i knoglemarven.

"Hvis vi kan få disse partikler til at ramme andre organer af interesse, der kunne være en bredere vifte af sygdomsapplikationer at udforske, og en, som vi var virkelig interesserede i dette papir, var knoglemarven. Knoglemarven er et sted for hæmatopoiese af blodceller, og disse giver anledning til en hel række af celler, der bidrager til forskellige typer sygdomme, " siger Michael Mitchell, en tidligere MIT postdoc og en af ​​studiets hovedforfattere.

I en undersøgelse af mus, forskerne viste, at de kunne bruge denne tilgang til at forbedre restitutionen efter et hjerteanfald ved at hæmme frigivelsen af ​​knoglemarvsblodceller, der fremmer inflammation og bidrager til hjertesygdomme.

Marvin Krohn-Grimberghe, en kardiolog ved Freiburg University Heart Center i Tyskland, og Maximilian Schloss, en forsker ved Massachusetts General Hospital, er også hovedforfattere af papiret, som vises i dag i Natur biomedicinsk teknik . Avisens seniorforfattere er Daniel Anderson, en professor i kemiteknik ved MIT og medlem af MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research og Institute for Medical Engineering and Science, og Matthias Nahrendorf, en professor i radiologi ved MGH.

Målretning af knoglemarven

RNA-interferens er en strategi, der potentielt kan bruges til at behandle en række sygdomme ved at levere korte RNA-strenge, der blokerer for specifikke gener i at blive tændt i en celle. Indtil nu, den største hindring for denne form for terapi har været vanskeligheden ved at levere den til den rigtige del af kroppen. Når det injiceres i blodbanen, nanopartikler, der bærer RNA, har tendens til at akkumulere i leveren, som nogle biotekvirksomheder har benyttet sig af til at udvikle nye eksperimentelle behandlinger mod leversygdomme.

Andersons laboratorium, arbejder med professor Robert Langer ved MIT Instituttet, som også er forfatter til den nye undersøgelse, har tidligere udviklet en type polymer-nanopartikler, der kan levere RNA til andre organer end leveren. Partiklerne er belagt med lipider, der hjælper med at stabilisere dem, og de kan målrette mod organer såsom lungerne, hjerte, og milt, afhængig af partiklernes sammensætning og molekylvægt.

"RNA-nanopartikler er i øjeblikket FDA-godkendt som en lever-målrettet behandling, men lover for mange sygdomme, lige fra COVID-19-vacciner til lægemidler, der permanent kan reparere sygdomsgener, "Siger Anderson. "Vi mener, at konstruktion af nanopartikler til at levere RNA til forskellige typer celler og organer i kroppen er nøglen til at nå det bredeste potentiale af genetisk terapi."

I den nye undersøgelse, forskerne satte sig for at tilpasse partiklerne, så de kunne nå knoglemarven. Knoglemarven indeholder stamceller, der producerer mange forskellige typer blodceller, gennem en proces kaldet hæmatopoiesis. Stimulering af denne proces kan øge udbyttet af hæmatopoietiske stamceller til stamcelletransplantation, mens det undertrykkes, kan det have gavnlige virkninger på patienter med hjertesygdomme eller andre sygdomme.

"Hvis vi kunne udvikle teknologier, der kunne kontrollere cellulær aktivitet i knoglemarv og den hæmatopoietiske stamcelle-niche, det kunne være transformativt til sygdomsanvendelser, " siger Mitchell, som nu er assisterende professor i bioteknik ved University of Pennsylvania.

Forskerne begyndte med de partikler, de tidligere havde brugt til at målrette mod lungerne og skabte varianter, der havde forskellige arrangementer af en overfladebelægning kaldet polyethylenglycol (PEG). De testede 15 af disse partikler og fandt en, der var i stand til at undgå at blive fanget i leveren eller lungerne, og som effektivt kunne akkumulere i endotelceller i knoglemarven. De viste også, at RNA båret af denne partikel kunne reducere ekspressionen af ​​et målgen med op til 80 procent.

Forskerne testede denne tilgang med to gener, som de mente kunne være gavnlige at slå ned. Den første, SDF1, er et molekyle, der normalt forhindrer hæmatopoietiske stamceller i at forlade knoglemarven. Deaktivering af dette gen kan opnå samme effekt som de lægemidler, som læger ofte bruger til at inducere hæmatopoietisk stamcellefrigivelse hos patienter, der skal gennemgå strålebehandling for blodkræft. Disse stamceller transplanteres senere for at genbefolke patientens blodceller.

"Hvis du har en måde at slå SDF1 ned på, du kan forårsage frigivelse af disse hæmatopoietiske stamceller, hvilket kunne være meget vigtigt for en transplantation, så du kan høste mere fra patienten, " siger Mitchell.

Forskerne viste, at når de brugte deres nanopartikler til at slå SDF1 ned, de kunne femdoble frigivelsen af ​​hæmatopoietiske stamceller, hvilket er sammenligneligt med niveauerne opnået af de lægemidler, der nu bruges til at øge stamcellefrigivelsen. De viste også, at disse celler med succes kunne differentiere til nye blodceller, når de blev transplanteret til en anden mus.

"Vi er meget begejstrede for de seneste resultater, siger Langer, som også er David H. Koch Institute Professor ved MIT. "Tidligere har vi udviklet high-throughput syntese og screening tilgange til at målrette leveren og blodkarcellerne, og nu i denne undersøgelse, knoglemarven. Vi håber, at dette vil føre til nye behandlinger for sygdomme i knoglemarven som myelomatose og andre sygdomme."

Bekæmpelse af hjertesygdomme

Det andet gen, som forskerne målrettede for knockdown, kaldes MCP1, et molekyle, der spiller en nøglerolle ved hjertesygdomme. Når MCP1 frigives af knoglemarvsceller efter et hjerteanfald, det stimulerer en strøm af immunceller til at forlade knoglemarven og rejse til hjertet, hvor de fremmer betændelse og kan føre til yderligere hjerteskade.

I en undersøgelse af mus, forskerne fandt ud af, at levering af RNA, der er rettet mod MCP1, reducerede antallet af immunceller, der gik til hjertet efter et hjerteanfald. Mus, der modtog denne behandling, viste også forbedret heling af hjertevæv efter et hjerteanfald.

"Vi ved nu, at immunceller spiller en så nøglerolle i udviklingen af ​​hjerteanfald og hjertesvigt, " Mitchell siger. "Hvis vi kunne udvikle terapeutiske strategier til at stoppe immunceller, der stammer fra knoglemarv, i at komme ind i hjertet, det kunne være et nyt middel til behandling af hjerteanfald. Dette er en af ​​de første demonstrationer af en nukleinsyre-baseret tilgang til at gøre dette."

I sit laboratorium på University of Pennsylvania, Mitchell arbejder nu på nye nanoteknologier, der retter sig mod knoglemarv og immunceller til behandling af andre sygdomme, især blodkræft såsom myelomatose.