Nanobodies kan indeholde spor til nye COVID-19-terapier

WEHI-forskere studerer 'nanobodies' - små immunproteiner fremstillet af alpakaer - i et forsøg på at forstå, om de kan være effektive til at blokere SARS-CoV-2, virus, der forårsager COVID-19.

Alpacaer producerer unikke antistoffer - kaldet nanobodies - som kan binde sig meget specifikt til et protein. Forskerholdet udvikler nanostoffer, der er specifikke for SARS-CoV-2 'spike'-proteinet, som stikker ud fra overfladen af ​​virussen og tillader virussen at binde og trænge ind i menneskelige celler.

Holdet håber, at udvikling af nanobodies mod "spike"-proteinet kan være et vigtigt skridt mod nye antistofbaserede "biologiske" behandlinger til behandling af COVID-19.

Dette nanobody-program mod COVID-19 er en del af en konsortium-ledet indsats, der samler ekspertisen fra victorianske og australske akademikere og industriledere inden for infektionssygdomme og antistofterapi på WEHI, Doherty Instituttet, CSL, Affinity Bio, CSIRO, Burnet Institute og Kirby Institute.

Nanobodies - byggestenene til antistofbaserede terapier

Antistoffer er vigtige infektionsbekæmpende proteiner i vores immunsystem. Et vigtigt aspekt ved antistoffer er, at de binder tæt og specifikt til et andet protein, sagde lektor Wai-Hong Tham, der leder forskningen på WEHI.

"Antistofbaserede terapier - eller 'biologiske midler' - udnytter denne egenskab ved antistoffer, udnyttelse af et antistof, der binder specifikt til et protein involveret i sygdom. I vores tilfælde, vi søger at udvikle en terapi, der binder til SARS-CoV-2-virusets 'spids'-protein, som den bruger til at komme ind i menneskelige celler. Disse antistoffer kan forhindre, at virussen binder sig til den menneskelige receptor kaldet ACE2 - stopper COVID-19-infektionscyklussen, " hun sagde.

Et særpræg ved alpaca-immunsystemet gør alpaca-antistoffer til en nøgleressource i dette projekt.

"Alpakaer laver unikke antistoffer, som er mindre end konventionelle antistoffer. Konventionelle antistoffer er sammensat af to immunoglobin - tunge kæder og lette kæder - hvorimod alpakaer laver størstedelen af ​​antistoffer, der mangler de lette kæder. Nanobodies er laboratoriefremstillede antistoffragmenter af det eneste domæne af den tunge kæde, der genkender fremmede proteiner. Disse binder virkelig specifikt til deres målprotein og er mere stabile end andre antistoffer, " sagde lektor Tham.

At generere nanobodies mod SARS-CoV-2, en gruppe alpakaer i det regionale Victoria bliver immuniseret med en syntetisk, ikke-smitsomme, en del af SARS-CoV-2 'spids'-proteinet.

"Det syntetiske 'spike'-protein er ikke smitsomt og får ikke alpakaerne til at udvikle sygdom - men det giver alpakaerne mulighed for at udvikle nanobodies, " sagde lektor Tham.

"Vi kan derefter udtrække de gensekvenser, der koder for nanobodies og bruge dette til at producere millioner af typer af nanobodies i laboratoriet og derefter udvælge dem, der binder til 'spike'-proteinet."

"Vi sammenligner nu disse nanobodies for at finde ud af, hvilke der er de mest effektive til at binde 'spike'-proteinet og blokere virussen i at trænge ind i cellerne. Disse antistoffer kan muliggøre udviklingen af ​​nye behandlinger mod COVID-19."

ANSTOs australske synkrotron var en kritisk ressource i projektet, giver forskerholdet mulighed for at kortlægge, hvilke dele af 'spidsproteinet' nanobodies bandt sig til, og hvordan dette påvirkede virussens evne til at binde sig til sin menneskelige receptor.

Brug af antistofterapier til behandling af COVID-19

Antistofterapier er allerede i klinisk brug mod sygdomme som kræft, inflammatoriske og autoimmune tilstande.

De kan bruges både til at forebygge og behandle sygdom og er særligt nyttige til ældre mennesker eller dem, der er immunkompromitterede, som måske ikke er i stand til at etablere et robust immunrespons på en vaccine.

Lektor Tham sagde, at antistofbaserede terapier adskilte sig fra vacciner.

"Vacciner fremkalder et immunrespons til at producere antistoffer, hvorimod antistofbaserede terapier leverer de effektive antistoffer direkte. Selvom dette betyder, at de antistofbaserede terapier begynder at virke med det samme, de ville ikke give langsigtet beskyttelse. I modsætning, en vaccine tager noget tid at opbygge beskyttende immunitet, men denne immunitet kan vare i flere måneder, år eller årtier."

Forskningen er på et tidligt stadie, men holdet håber, at det vil hjælpe i kampen mod COVID-19.

"Vi er i de tidlige stadier af denne forskning, og der er en række trin, der skal finde sted i udviklingen af ​​terapierne, samt kliniske forsøg, før denne behandling kunne bruges på mennesker. Men vi håber, at antistofbaserede terapier kan tilbyde en potentiel løsning på COVID-19 og kan bruges sammen med andre behandlingsmetoder til at bekæmpe denne globale pandemi, " sagde lektor Tham.

"Selvom vi endnu ikke er sikre på, hvornår disse behandlinger for COVID-19 vil være tilgængelige for offentligheden, vi arbejder så hårdt som muligt for at gøre disse sikkert tilgængelige så hurtigt som muligt. Jeg har aldrig set grupper af mennesker mobilisere videnskabeligt på en så lidenskabelig og samarbejdsvillig måde."