Forskere identificerer nanopartikler, der kunne levere terapeutisk mRNA før fødslen

Forskere ved Children's Hospital of Philadelphia og School of Engineering and Applied Science ved University of Pennsylvania har identificeret ioniserbare lipid-nanopartikler, der kunne bruges til at levere mRNA som en del af føtal terapi. proof-of-concept undersøgelsen, offentliggjort i dag i Videnskabens fremskridt , udviklet og screenet en række lipid-nanopartikelformuleringer til at målrette museføtale organer og har lagt grunden til at teste potentielle terapier til behandling af genetiske sygdomme før fødslen.

"Dette er et vigtigt første skridt i at identificere ikke-viral medierede tilgange til levering af banebrydende terapier før fødslen, " sagde co-senior forfatter William H. Peranteau, MD, en behandlende kirurg i General Division, Thorax- og føtalkirurgi og Adzick-McCausland Distinguished Chair i føtal og pædiatrisk kirurgi på CHOP. "Disse lipid nanopartikler kan udgøre en platform for in utero mRNA levering, som ville blive brugt i terapier som føtal proteinerstatning og genredigering."

Michael J. Mitchell, Skirkanich Adjunkt i Innovation i Penn Engineerings Institut for Bioteknik, er den anden co-senior forfatter til undersøgelsen.

Nylige fremskridt inden for DNA-sekventeringsteknologi og prænatal diagnostik har gjort det muligt at diagnosticere mange genetiske sygdomme før fødslen. Nogle af disse sygdomme behandles med protein- eller enzymerstatningsterapier efter fødslen, men inden da, nogle af sygdommens skadelige virkninger har bidt sig fast. Dermed, anvendelse af terapier, mens patienten stadig er i livmoderen, har potentiale til at være mere effektiv for nogle tilstande. Den lille fosterstørrelse giver mulighed for maksimal terapeutisk dosering, og det umodne føtale immunsystem kan være mere tolerant over for erstatningsterapi.

Af de potentielle vehikler til at introducere terapeutisk proteinerstatning, mRNA er forskellig fra andre nukleinsyrer, såsom DNA, fordi den ikke behøver at komme ind i kernen og kan bruge kroppens eget maskineri til at producere de ønskede proteiner. I øjeblikket, de almindelige fremgangsmåder til nukleinsyrelevering indbefatter virale vektorer og ikke-virale fremgangsmåder. Selvom virale vektorer kan være velegnede til genterapi, de kommer med den potentielle risiko for uønsket integration af transgenet eller dele af den virale vektor i modtagergenomet. Dermed, der er et vigtigt behov for at udvikle sikre og effektive ikke-virale nukleinsyretilførselsteknologier til behandling af prænatale sygdomme.

For at identificere potentielle ikke-virale leveringssystemer til terapeutisk mRNA, forskerne konstruerede et bibliotek af lipid-nanopartikler, små partikler mindre end 100 nanometer store, der effektivt trænger ind i celler i musefosterrecipienter. Hver lipidnanopartikelformulering blev brugt til at indkapsle mRNA, som blev administreret til musefoster. Forskerne fandt ud af, at flere af lipid-nanopartiklerne muliggjorde funktionel mRNA-levering til føtale lever, og at nogle af disse lipid-nanopartikler også leverede mRNA til føtale lunger og tarme. De vurderede også lipid-nanopartiklerne for toksicitet og fandt, at de var lige så sikre eller sikrere end eksisterende formuleringer.

Efter at have identificeret de lipid-nanopartikler, der var i stand til at akkumulere i føtale lever, lunger, og tarme med den højeste effektivitet og sikkerhed, forskerne testede også det terapeutiske potentiale af disse designs ved at bruge dem til at levere erythropoietin (EPO) mRNA, da EPO-proteinet er let sporbart. De fandt ud af, at EPO-mRNA-levering til leverceller hos musefoster resulterede i forhøjede niveauer af EPO-protein i fosterkredsløbet, tilvejebringelse af en model for proteinerstatningsterapi via leveren ved hjælp af disse lipid-nanopartikler.

"En central udfordring inden for genterapi er leveringen af ​​nukleinsyrer til målceller og væv, uden at give bivirkninger i sundt væv. Dette er svært at opnå hos voksne dyr og mennesker, som er blevet grundigt undersøgt. Meget mindre er kendt med hensyn til, hvad der kræves for at opnå in utero nukleinsyrelevering, " sagde Mitchell. "Vi er meget begejstrede over de første resultater af vores lipid nanopartikelteknologi til at levere mRNA in utero på sikker og effektiv måde, som kunne åbne nye veje for lipid-nanopartikler og mRNA-terapi til behandling af sygdomme før fødslen."