Direkte lægemiddellevering med carbon nanorør poriner

Moderne medicin er afhængig af et omfattende arsenal af lægemidler til at bekæmpe dødelige sygdomme som lungebetændelse, tuberkulose, HIV-AIDS og malaria. Kemoterapimidler har forlænget livet for millioner af kræftpatienter, og i nogle tilfælde, helbredt sygdommen eller gjort den til en kronisk tilstand.

Men at få disse lægemidler ind i sygdomsramte celler er fortsat en stor udfordring for moderne farmakologi og medicin. For at tackle denne vanskelighed, Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) og University of California Merced forskere og samarbejdspartnere fra Max Planck Institute of Biophysics i Tyskland har brugt kulstof nanorør til at muliggøre direkte lægemiddellevering fra liposomer gennem plasmamembranen ind i cellens indre ved at lette fusion af bærermembranen med cellen. Forskningen fremgår af Proceedings of the National Academy of Sciences .

Lægemidler er ofte dårligt opløselige, stærkt giftig for andre væv eller står over for hurtig nedbrydning i de forskellige kemiske miljøer i en organisme. De kan ophobes i ikke-målvæv, binder til andre cellulære komponenter eller internaliserer muligvis ikke effektivt i målcellerne.

Liposomal leveringssystemer sigter mod at afbøde disse problemer ved at indkapsle lægemidler i eksterne bærere, der cirkulerer gennem blodbanen. Imidlertid, disse systemer involverer en afvejning mellem at forbedre liposomal stabilitet på vej til målet og lette frigivelse af nyttelast til målcellens cytosol.

De fleste nuværende liposomale leveringsstrategier er afhængige af den endosomale vej for celleindtrængning, som i sagens natur er ineffektiv og ofte resulterer i nedbrydning af lægemidlet. Almindeligt anvendte kationiske lipider, som forbedrer liposomal fusion med målmembranen og forbedrer endosomal escape, viste sig at være giftig.

"Vi troede, at carbonnanorørporiner - korte stykker af carbonnanorør indsat i lipidmembraner - kan efterligne viral fusionspeptidfunktionalitet og hjælpe med at fusionere de liposomale bærere til membranerne af kræftceller, " sagde videnskabsmanden Alex Noy, der ledede forskningen ved LLNL.

I en række eksperimenter, holdet demonstrerede, at en simpel nanomaterialeplatform - en dimer af kulstofnanorørporiner med lille diameter (CNTP'er) - fungerer som en potent promotor for membranfusion. I øvrigt, da Noy og hans team fyldte deres liposomer med et potent kemoterapeutisk middel (doxorubicin), disse bærere leverede lægemidlet til kræftceller, dræber flertallet af dem.

"Vores resultater åbner en vej for enkle og effektive lægemiddelleveringsbærere, der er kompatible med en bred vifte af terapeutiske midler, " sagde Nga Ho, en LLNL postdoc-forsker og medførsteforfatter af papiret.

Grovkornede molekylær dynamiske simuleringer, udført af teamet hos Max Planck, afslørede en distinkt og usædvanlig fusionsmekanisme, hvor CNTP-dimerer binder vesiklerne, træk membranerne ind i nærheden og smelt derefter deres ydre og indre foldere sammen.

"Vi var meget glade for at se, at membranfusion lettet af kulstofnanorørporiner med lille diameter kan føre til fuldstændig blanding af membranmaterialet og vesiklens indre indhold, sagde Marc Siggel, en kandidatstuderende hos Max Planck, og en medførsteforfatter af undersøgelsen.

"Vores eksperimenter viser, at CNTP-besat liposomer kan danne grundlag for at konstruere de længe ønskede, men indtil videre undvigende, alsidig bærer til direkte og højeffektiv levering af lægemidler og DNA- og RNA-vacciner over plasmamembranen, " sagde Noy.

"Denne strategi kunne omgå den endocytotiske vej helt og dermed undgå nogle af de problemer, som tidligere leveringsstrategier støder på, " tilføjede Gerhard Hummer, en teoretisk biofysiker ved Max Planck Institute, der ledede modelindsatsen.