Cellemekanikforskning gør kemoterapi venligere

Ondartede tumorceller gennemgår lettere mekanisk deformation end normale celler, så de kan vandre gennem hele kroppen. De mekaniske egenskaber af prostatacancerceller behandlet med de mest almindeligt anvendte anti-cancer-lægemidler er blevet undersøgt på Institute of Nuclear Physics ved det polske videnskabsakademi i Krakow. Ifølge forskerne, nuværende lægemidler kan bruges mere effektivt og i lavere doser.

Ved kræft, en nøglefaktor, der bidrager til dannelsen af ​​metastaser, er de neoplastiske cellers evne til at gennemgå mekanisk deformation. På Institut for Nuklear Fysik ved det polske videnskabsakademi (IFJ PAN) i Krakow, forskning i cellers mekaniske egenskaber har været udført i et kvart århundrede. Den seneste undersøgelse, udført i samarbejde med Institut for Medicinsk Biokemi ved Jagiellonian University Medical College, vedrørte flere lægemidler, der i øjeblikket anvendes i prostatacancer kemoterapi, og specifikt deres indvirkning på kræftcellernes mekaniske egenskaber. Resultaterne er optimistiske:alt tyder på, at doserne af nogle lægemidler kan reduceres uden risiko for at reducere deres effektivitet.

Kemoterapi er et ekstremt brutalt angreb ikke kun på patientens kræftceller, men på alle celler i kroppen. Ved at bruge det, lægerne håber, at de mere følsomme tumorceller vil dø, før de raske begynder at dø. I denne situation, det er afgørende at vide, hvordan man vælger det optimale lægemiddel i et givet tilfælde, og hvordan man bestemmer dets minimumsdosis, som på den ene side vil garantere effektiviteten af ​​behandlingen og på den anden side vil minimere de negative virkninger af terapien.

Allerede i 1999 fysikere fra IFJ PAN viste, at kræftceller lettere deformeres mekanisk. I praksis, dette faktum betyder, at de kan presse sig gennem de smalle kar i kredsløbs- og/eller lymfesystemet med større effektivitet.

"De mekaniske egenskaber af en celle bestemmes af elementer i dens cytoskelet, såsom de mikrotubuli, vi undersøger, bygget af tubulin (et protein), actinfilamenter og mellemfilamenter fremstillet af proteiner såsom keratin eller vimentin, " siger prof. Malgorzata Lekka fra Institut for Biofysiske Mikrostrukturer IFJ PAN og tilføjer:"Biomekaniske målinger af celler udføres ved hjælp af et atomkraftmikroskop. Afhængig af behov, vi kan trykke sonden mere eller mindre på cellen, og på denne måde opnår vi en mekanisk reaktion, der kommer fra strukturer, der enten ligger på overfladen, dvs ved cellemembranen, eller dybere, selv ved cellekernen. Imidlertid, for at få information om virkningerne af et lægemiddel, vi skal vurdere, hvilket bidrag hver type cytoskeletfiber yder til cellens mekaniske egenskaber."

I de aktuelt rapporterede resultater, de Krakow-baserede fysikere præsenterede eksperimenter med den kommercielt tilgængelige DU145 human prostatacancercellelinje. Denne linje blev valgt på grund af dens lægemiddelresistens. Under langvarig eksponering for lægemidler, disse celler bliver over tid resistente over for stofferne og dør ikke kun ikke, men begynder endda at dele sig.

"Vi fokuserede på virkningerne af tre almindeligt anvendte lægemidler:vinflunin, colchicin og docetaxel. De virker alle på mikrotubulierne, hvilket er ønskeligt, da disse fibre er essentielle for celledeling. Docetaxel stabiliserer mikrotubulierne og øger derfor også tumorcellernes stivhed og gør det vanskeligt for dem at vandre gennem hele kroppen. De to andre lægemidler destabiliserer mikrotubulierne, så kræftceller kan migrere, men på grund af de forstyrrede funktioner i cytoskelettet, de er ude af stand til at dele sig, " siger ph.d.-studerende Andrzej Kubiak, den første forfatter til artiklen offentliggjort i den prestigefyldte Nanoskala .

Forskerne fra Krakow analyserede levedygtigheden og de mekaniske egenskaber af celler 24, 48 og 72 timer efter lægemiddelbehandling, og det viste sig, at de største ændringer blev observeret tre dage efter lægemiddeleksponering. Dette gjorde det muligt for dem at bestemme to koncentrationer af lægemidler:en højere, som ødelagde celler, og en lavere, hvor selv om celler overlevede, deres mekaniske egenskaber viste sig at være ændret. Af indlysende årsager, hvad der skete med cellerne i sidstnævnte tilfælde var af særlig interesse. Den præcise fortolkning af nogle af resultaterne krævede flere værktøjer, såsom et konfokalt mikroskop og flowcytometri. Deres brug var mulig takket være samarbejde med Institut for Farmakologi ved det polske videnskabsakademi i Krakow, Institut for Cellebiologi ved Det Biokemiske Fakultet, Biofysik og bioteknologi ved Jagiellonian University og University of Milano (Department of Physics, Universita degli Studi di Milano).

"Det har været kendt i nogen tid, at når mikrotubuli er beskadiget, nogle af deres funktioner overtages af aktinfilamenter. Kombinationen af ​​målinger af cellers mekaniske egenskaber med billeder fra konfokale og fluorescensmikroskoper gjorde det muligt for os at observere denne effekt. Vi var i stand til præcist at bestemme de områder i cellen, der er påvirket af et givet lægemiddel og forstå, hvordan dets virkning ændrer sig over tid, " understregede ph.d.-studerende Kubiak.

Der kan drages praktiske konklusioner fra Krakow-fysikernes forskning. For eksempel, virkningen af ​​vinflunin er tydeligt synlig i det nukleare område, men kompenseres af actinfilamenterne. Som resultat, cellen forbliver stiv nok til at fortsætte med at formere sig. På den anden side, 48 timer efter administration af lægemidlet, virkningerne af docetaxel er mest synlige, hovedsageligt i celleperiferien. Denne kendsgerning gør os også opmærksomme på den øgede rolle af actinfilamenter og betyder, at terapien bør understøttes med et lægemiddel, der virker på disse filamenter.

"Indtil nu, der har været lidt forskning i effektiviteten af ​​lave koncentrationer af lægemidler mod kræft. Vi viser, at spørgsmålet virkelig er værd at interessere sig for. For hvis vi forstår de enkelte lægemidlers virkningsmekanismer, vi kan bevare - og nogle gange endda øge - deres nuværende effektivitet, samtidig med at vi reducerer bivirkningerne af kemoterapi. På denne måde kemoterapi kan blive mere patientvenlig, som bør påvirke ikke kun patientens fysiske helbred, men også deres mentale indstilling, som er så nødvendig i kampen mod kræft, " slutter prof. Lekka.