Forskere udvikler ny biomimetisk formulering til behandling af glioblastom

Glioblastoma multiforme (GBM) er en aggressiv hjernekræft med en dårlig prognose og få behandlingsmuligheder. Der er derfor et presserende behov for nye og effektive tilgange til GBM-behandling.

Baseret på observation af forhøjet laktat i resekeret GBM, har forskere fra Institute of Process Engineering (IPE) fra det kinesiske videnskabsakademi og Shenzhen Second People's Hospital udviklet en biomimetisk formulering, der bruger målrettede leveringsmidler til laktatmetabolisme-baseret synergistisk terapi mod GBM.

Undersøgelsen blev offentliggjort i Nature Communications den 21. juli.

Målretning af laktatmetabolisme er en attraktiv tumorterapeutisk strategi. Der er dog ingen rapporter, der direkte udnytter laktatmetabolismen til GBM-behandlinger. En begrænsning er eksistensen af ​​blod-hjerne-barrieren, som forhindrer de fleste lægemiddelmolekyler (inklusive dem, der forstyrrer laktatmetabolismen) i at nå hjernen.

I betragtning af kompleksiteten og de infiltrerende egenskaber af GBM er det meget usandsynligt, at lactatmetabolisk monoterapi effektivt eliminerer GBM-celler. Derfor er det afgørende at udvikle synergistiske strategier for at øge den terapeutiske effektivitet af laktatmetabolisk terapi.

I denne undersøgelse indsamlede forskerne gliomprøver fra en stor kohorte af patienter og kvantificerede de laktatmetaboliske indikatorer LDHA og MCT4 og en repræsentativ spredningsmarkør Ki67.

"Vi observerede en positiv sammenhæng mellem lactatmetaboliske indikatorer og omfanget af gliomproliferation," sagde prof. Li Weiping fra Shenzhen Second People's Hospital. Således blev en effektiv metabolisme-baseret synergistisk terapi foreslået, som direkte ville udnytte det forhøjede laktat i GBM.

Forskerne fremstillede selvsamlende nanopartikler (NP'er) sammensat af hæmoglobin (Hb), lactatoxidase (LOX), bis[2,4,5-trichlor-6-(pentyloxycarbonyl)phenyl]oxalat (CPPO) og chlor e6 (Ce6) ) ved at bruge en one-pot tilgang. De indkapslede efterfølgende disse selvsamlede NP'er med membranmaterialer fremstillet af U251 gliomceller for at generere det biomimetiske M@HLPC-system. Dette designkoncept var i stand til at opnå målrettet levering til kombinationsterapi.

"Efter intravenøs injektion kunne M@HLPC krydse blod-hjernebarrieren via transcytose fra integrin og vaskulær celleadhæsion-protein-medieret genkendelse og derefter akkumuleret i GBM gennem homotypisk genkendelse baseret på cellegenkendelsesfunktion-associerede proteiner, " sagde prof. Wei Wei fra IPE.

I tumorer omdannede LOX i NP'erne laktat til pyrodruesyre og hydrogenperoxid (H₂ O₂ ). Pyrodruesyren hæmmede cancercellevækst ved at blokere histonekspression og inducere cellecyklusstandsning. Parallelt hermed er H₂ O₂ fungerede som et lokalt brændstof til at reagere med den leverede CPPO for at frigive energi, som derefter kunne bruges af den co-leverede fotosensibilisator Ce6 til generering af cytotoksisk singlet oxygen til at dræbe gliomceller.

Potent terapeutisk effekt blev bekræftet i både cellelinje-afledte xenograft- og patient-afledte xenograft (PDX) tumormodeller.

"I betragtning af formuleringens sikkerhed og de potente terapeutiske virkninger mod den matchede PDX-model, har vores personlige biomimetiske formulering potentialet til at oversætte til klinisk anvendelse," sagde prof. Ma Guanghui fra IPE. + Udforsk yderligere

Live overvågning af hjernemetabolisme med fluorescens