Influenzavirusskaller kunne forbedre leveringen af ​​mRNA til celler

Nanoingeniører ved University of California San Diego har udviklet en ny og potentielt mere effektiv måde at levere messenger-RNA (mRNA) ind i celler. Deres tilgang involverer at pakke mRNA inde i nanopartikler, der efterligner influenzavirussen - et naturligt effektivt middel til levering af genetisk materiale såsom RNA inde i celler.

De nye mRNA-leveringsnanopartikler er beskrevet i et papir offentliggjort for nylig i tidsskriftet Angewandte Chemie International Edition .

Arbejdet adresserer en stor udfordring inden for lægemiddellevering:At få store biologiske lægemiddelmolekyler sikkert ind i cellerne og beskytte dem mod organeller kaldet endosomer. Disse små syrefyldte bobler inde i cellen tjener som barrierer, der fanger og fordøjer store molekyler, der forsøger at trænge ind. For at biologiske lægemidler kan udføre deres arbejde, når de først er inde i cellen, har de brug for en måde at undslippe endosomerne.

"Nuværende mRNA-leveringsmetoder har ikke særlig effektive endosomale flugtmekanismer, så mængden af ​​mRNA, der rent faktisk bliver frigivet til celler og viser effekt, er meget lav. Størstedelen af ​​dem går til spilde, når de bliver administreret," siger seniorforfatter Liangfang Zhang. en professor i nanoingeniør ved UC San Diego Jacobs School of Engineering.

At opnå effektiv endosomal escape ville være en game changer for mRNA-vacciner og terapier, forklarede Zhang. "Hvis du kan få mere mRNA ind i cellerne, betyder det, at du kan tage en meget lavere dosis af en mRNA-vaccine, og dette kan reducere bivirkninger og samtidig opnå den samme effekt." Det kunne også forbedre leveringen af ​​småt interfererende RNA (siRNA) til celler, som bruges i nogle former for genterapi.

I naturen gør vira et meget godt stykke arbejde med at undslippe endosomet. Influenza A-viruset har for eksempel et særligt protein på overfladen kaldet hæmagglutinin, der, når det aktiveres af syre inde i endosomet, får viruset til at fusionere sin membran med den endosomale membran. Dette åbner endosomet, hvilket gør det muligt for virussen at frigive sit genetiske materiale til værtscellen uden at blive ødelagt.

Zhang og hans team udviklede mRNA-leveringsnanopartikler, der efterligner influenzavirusets evne til at gøre dette. For at lave nanopartiklerne gensplejste forskerne celler i laboratoriet til at udtrykke hæmagglutininproteinet på deres cellemembraner. De adskilte derefter membranerne fra cellerne, brækkede dem i bittesmå stykker og coatede dem på nanopartikler fremstillet af en biologisk nedbrydelig polymer, der er blevet pakket med mRNA-molekyler indeni.

Det færdige produkt er en influenzaviruslignende nanopartikel, der kan trænge ind i en celle, bryde ud af endosomet og frigøre dens mRNA-nyttelast for at udføre sit arbejde:Instruer cellen til at producere proteiner.

Forskerne testede nanopartiklerne i mus. Nanopartiklerne var pakket med mRNA, der koder for et bioluminescerende protein kaldet Cypridina luciferase. De blev administreret både gennem næsen - musene inhalerede dråber af en opløsning indeholdende nanopartikler påført ved næseborene - og via intravenøs injektion. Forskerne afbildede næserne og analyserede musenes blod og fandt en betydelig mængde bioluminescenssignal. Dette var bevis på, at de influenzaviruslignende nanopartikler effektivt leverede deres mRNA-nyttelast til celler in vivo.

Forskerne tester nu deres system til levering af terapeutiske mRNA- og siRNA-nyttelaster. + Udforsk yderligere

Forskere overvåger mRNA for at hjælpe med at time dets store flugt til perfektion