DNA-partikler, der efterligner vira, lover som vacciner

Ved at bruge en viruslignende leveringspartikel lavet af DNA har forskere fra MIT og Ragon Institute of MGH, MIT og Harvard skabt en vaccine, der kan inducere et stærkt antistofrespons mod SARS-CoV-2.

Vaccinen, som er testet i mus, består af et DNA-stillads, der bærer mange kopier af et viralt antigen. Denne type vaccine, kendt som en partikelvaccine, efterligner strukturen af ​​en virus. Det meste tidligere arbejde med partikelvacciner har været afhængig af proteinstilladser, men de proteiner, der bruges i disse vacciner, har en tendens til at generere en unødvendig immunrespons, der kan distrahere immunsystemet fra målet.

I museundersøgelsen fandt forskerne ud af, at DNA-stilladset ikke inducerer et immunrespons, hvilket tillader immunsystemet at fokusere sit antistofrespons på målantigenet.

"DNA, vi fandt i dette arbejde, fremkalder ikke antistoffer, der kan distrahere væk fra proteinet af interesse," siger Mark Bathe, en MIT-professor i biologisk ingeniørvidenskab. "Det, du kan forestille dig, er, at dine B-celler og immunsystem trænes fuldt ud af det målantigen, og det er det, du ønsker - at dit immunsystem skal være laser-fokuseret på antigenet af interesse."

Denne tilgang, som kraftigt stimulerer B-celler (de celler, der producerer antistoffer), kunne gøre det lettere at udvikle vacciner mod vira, der har været svære at målrette, herunder HIV og influenza, samt SARS-CoV-2, siger forskerne. I modsætning til T-celler, som stimuleres af andre typer vacciner, kan disse B-celler vare ved i årtier og tilbyde langsigtet beskyttelse.

"Vi er interesserede i at undersøge, om vi kan lære immunsystemet at levere højere niveauer af immunitet mod patogener, der modstår konventionelle vaccinemetoder, såsom influenza, HIV og SARS-CoV-2," siger Daniel Lingwood, lektor ved Harvard. Medical School og en hovedefterforsker ved Ragon Institute.

"Denne idé om at afkoble responsen mod målantigenet fra selve platformen er et potentielt kraftfuldt immunologisk trick, som man nu kan bringe i anvendelse for at hjælpe disse immunologiske målretningsbeslutninger med at bevæge sig i en retning, der er mere fokuseret."

Bathe, Lingwood og Aaron Schmidt, lektor ved Harvard Medical School og hovedefterforsker ved Ragon Institute, er de ledende forfattere af papiret, som vises i Nature Communications .

Papirets hovedforfattere er Eike-Christian Wamhoff, en tidligere MIT postdoc; Larance Ronsard, en Ragon Institute postdoc; Jared Feldman, en tidligere Harvard University kandidatstuderende; Grant Knappe, en MIT kandidatstuderende; og Blake Hauser, en tidligere Harvard-studerende.

Efterligning af vira

Vacciner i partikelform består normalt af en proteinnanopartikel, der i struktur ligner en virus, der kan bære mange kopier af et viralt antigen. Denne høje tæthed af antigener kan føre til et stærkere immunrespons end traditionelle vacciner, fordi kroppen ser det som en egentlig virus.

Der er udviklet partikelvacciner til en håndfuld patogener, herunder hepatitis B og humant papillomavirus, og en partikelvaccine mod SARS-CoV-2 er blevet godkendt til brug i Sydkorea.

Disse vacciner er særligt gode til at aktivere B-celler, som producerer antistoffer, der er specifikke for vaccineantigenet.

"Partikelvacciner er af stor interesse for mange inden for immunologi, fordi de giver dig robust humoral immunitet, som er antistof-baseret immunitet, som er differentieret fra den T-celle-baserede immunitet, som mRNA-vaccinerne ser ud til at fremkalde stærkere," siger Bathe. .

En potentiel ulempe ved denne slags vaccine er imidlertid, at de proteiner, der bruges til stilladset, ofte stimulerer kroppen til at producere antistoffer rettet mod stilladset. Dette kan distrahere immunsystemet og forhindre det i at starte en så robust reaktion, som man kunne ønske sig, siger Bathe.

"For at neutralisere SARS-CoV-2-virus, vil du have en vaccine, der genererer antistoffer mod den receptorbindende domænedel af virusets spikeprotein," siger han. "Når du viser det på en proteinbaseret partikel, sker det, at dit immunsystem ikke kun genkender det receptorbindende domæneprotein, men alle de andre proteiner, der er irrelevante for det immunrespons, du forsøger at fremkalde."

En anden potentiel ulempe er, at hvis den samme person modtager mere end én vaccine båret af det samme proteinstillads, for eksempel SARS-CoV-2 og derefter influenza, vil deres immunsystem sandsynligvis reagere med det samme på proteinstilladset, da det allerede er blevet primet at reagere på det. Dette kunne svække immunresponset på antigenet, som den anden vaccine bærer.

"Hvis du vil anvende den proteinbaserede partikel til at immunisere mod en anden virus som influenza, så kan dit immunsystem være afhængig af det underliggende proteinstillads, som det allerede er set og udviklet et immunrespons mod," siger Bathe. "Det kan hypotetisk formindske kvaliteten af ​​dit antistofrespons for det faktiske antigen af ​​interesse."

Som et alternativ har Bathes laboratorium udviklet stilladser fremstillet ved hjælp af DNA-origami, en metode, der giver præcis kontrol over strukturen af ​​syntetisk DNA og giver forskere mulighed for at fastgøre en række forskellige molekyler, såsom virale antigener, på specifikke steder.

I en undersøgelse fra 2020 viste Bathe og Darrell Irvine, en MIT-professor i biologisk ingeniørvidenskab og materialevidenskab og ingeniørvidenskab, at et DNA-stillads med 30 kopier af et HIV-antigen kunne generere et stærkt antistofrespons i B-celler dyrket i laboratoriet. Denne type struktur er optimal til at aktivere B-celler, fordi den tæt efterligner strukturen af ​​vira i nanostørrelse, som viser mange kopier af virale proteiner på deres overflader.

"Denne tilgang bygger på et grundlæggende princip i B-celle-antigengenkendelse, som er, at hvis du har en arrayet visning af antigenet, fremmer det B-celle-responser og giver bedre mængde og kvalitet af antistof-output," siger Lingwood.

'Immunologisk lydløs'

I den nye undersøgelse byttede forskerne et antigen ind bestående af det receptorbindende protein fra spikeproteinet fra den originale stamme af SARS-CoV-2. Da de gav vaccinen til mus, fandt de ud af, at musene genererede høje niveauer af antistoffer mod spidsproteinet, men ikke genererede nogen til DNA-stilladset.

I modsætning hertil genererede en vaccine baseret på et stilladsprotein kaldet ferritin, belagt med SARS-CoV-2-antigener, mange antistoffer mod ferritin såvel som SARS-CoV-2.

"Dna-nanopartiklen i sig selv er immunogent tavs," siger Lingwood. "Hvis du bruger en proteinbaseret platform, får du lige så høje titerantistofresponser på platformen og på antigenet af interesse, og det kan komplicere gentagen brug af den platform, fordi du vil udvikle immunhukommelse med høj affinitet mod det."

Reduktion af disse off-target-effekter kan også hjælpe videnskabsmænd med at nå målet om at udvikle en vaccine, der ville inducere bredt neutraliserende antistoffer mod enhver variant af SARS-CoV-2, eller endda mod alle sarbecovira, underslægten af ​​virus, der inkluderer SARS-CoV-2 samt de vira, der forårsager SARS og MERS.

Til det formål undersøger forskerne nu, om et DNA-stillads med mange forskellige virale antigener knyttet kunne inducere bredt neutraliserende antistoffer mod SARS-CoV-2 og relaterede vira.

Flere oplysninger: Forbedring af antistofresponser ved multivalent antigenvisning på thymusuafhængige DNA-origami-stilladser, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-44869-0

Journaloplysninger: Nature Communications

Leveret af Massachusetts Institute of Technology

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.