Nanopartikeltransport over blod-hjernebarrieren stiger med Alzheimers og alder, viser undersøgelse

Neurodegenerative lidelser såsom Alzheimers sygdom påvirker mere end 270 millioner mennesker verden over. AD er den førende årsag til demens, hvilket resulterer i hukommelsestab på grund af atrofi af neuroner i hippocampus, som er den del af hjernen, der regulerer indlæring og hukommelse.

Nanopartikler designet til at bære lægemidler er dukket op som en strategi til behandling af forskellige sygdomme, men i sammenhæng med neurodegenerative sygdomme har meget af forskningen fokuseret på at udvikle strategier til at få nanopartikler over blod-hjerne-barrieren og ind i målrettede områder af hjernen.

I et nyt studie har et tværfagligt team af forskere ved University of Illinois Urbana-Champaign udviklet nanopartikler, der er i stand til selektivt at binde sig til aktiverede astrocytter og mikrogliaceller, der medierer hjernebetændelse ved AD og fundet ud af, at både AD og aldring påvirker evnen kraftigt. af nanopartikler til at krydse BBB og lokalisere til hippocampus.

BBB består af et netværk af blodkar, der omgiver hjernen, der nøje regulerer, hvilke molekyler (inklusive lægemidler) der kan komme ind i hjernen. BBB gør det svært for nanopartikler, der bærer stoffer, at komme ind i hjernen, selvom nanopartikler kan forhindre, at stofferne "skylles væk" eller mister deres aktivitet undervejs, når de passerer gennem BBB. Forskning har dog antydet, at BBB svækkes med AD og alder.

Dette inspirerede et team af forskere ledet af Joon Kong (M-CELS leder/EIRH/RBTE), en professor i kemisk og biomolekylær ingeniørvidenskab, og Hee Jung Chung (M-CELS), en lektor i molekylær og integrativ fysiologi, til at syntetisere en nanopartikel, der kunne drage fordel af denne kompromitterede BBB og binde specifikt til reaktive astrocytter og mikrogliaceller i hippocampus hos AD-ramte individer.

"Jeg tror, ​​folk har overset, hvordan den vaskulære permeabilitet af BBB ændrer sig med AD-patologi," sagde Kong. "Vi tænkte, i stedet for at sætte peptider eller proteiner på nanopartikler, der kan hjælpe dem med at trænge ind i BBB, som andre har gjort, lad os bare gøre nanopartiklerne små nok til, at de kan drage fordel af den utætte BBB og konstruere disse partikler på en måde, der gør det muligt de forbliver i hjernen på en stabil måde."

Nanopartiklerne er designet til at binde til CD44, et celleoverfladeprotein, der produceres af reaktive astrocytter og mikrogliaceller, mere end neuroner, især under neuroinflammation, et kendetegn for AD-ramte hjerneregioner såsom hippocampus. Fordelen ved at nanopartikler binder til disse CD44-udtrykkende celler er, at nanopartiklerne holdes længere i hippocampus i stedet for hurtigt at blive vasket ud, ifølge Kong.

Forskerne injicerede de CD44-søgende nanopartikler i både ældre og yngre mus, der enten havde AD eller var raske. De så på fordelingen af ​​nanopartikler i hippocampus på tværs af behandlingerne.

I hippocampi af AD-mus fandt de høje koncentrationer af nanopartikler uanset alder, selvom ældre AD-mus havde stærkere koncentrationer end yngre AD-mus. Forskerne siger, at dette blev forudsagt og viser yderligere, at BBB'erne for dem med AD er betydeligt svækket. Ikke alene var nanopartiklerne i stand til at trænge igennem BBB, men de blev også tilbageholdt i længere tid i hippocampus, i mindst 2 timer efter injektion, med foreløbige data, der tyder på endnu længere retention.

I hjernen på raske unge mus blev der ikke fundet nanopartikler, hvilket betyder, at deres BBB'er var intakte. Til holdets overraskelse fandt de dog en betydelig mængde nanopartikler i hjernen hos raske ældre mus, hvilket tyder på, at BBB svækkes betydeligt med stigende alder, selv hos dem uden AD.

"Dette fund var overraskende, fordi de ældre mus i denne undersøgelse svarer til en menneskealder på kun omkring 60 år gammel," sagde Chung. "Vi vidste, at der ville være en vis lækage af BBB med alderen, men vi troede, at der ville være meget mindre penetration af nanopartikler i hjernen, end vi fandt. Dette fremhæver, at der er aldersafhængig og sygdomsafhængig penetration af nanopartiklerne på tværs af BBB til dybe hjerneområder påvirket af AD."

"Denne undersøgelse giver værdifuld indsigt i at fremme vores forståelse af nanopartikeltransport til hjernen hos aldrende og Alzheimers patienter," sagde Kai-Yu Huang, en kandidatstuderende i Kongs laboratorium. "Det får os til at tænke over de fremtidige strategier for udvikling af lægemiddelbærere i nanoskala til at målrette betændte hjerneceller på tværs af forskellige faser af aldringsrelaterede hjernesygdomme."

Ifølge forskerne er det næste skridt at prøve at tilføje kandidatlægemidler til nanopartiklerne og se, om de kan forbedre kognition og hukommelse i AD-musemodeller.

De planlægger også at måle, hvor længe deres nanopartikler kan opbevares i hjernen, hvilket kan hjælpe med at give længere og mere ensartet lægemiddellevering til patienter, der behandles med nanopartikler i fremtiden. Holdet håber, at dette fund vil give en retningslinje for, hvordan man i fremtiden kan designe lægemiddelbærere til behandling af sygdomme, både i hjernen og udenfor.

"Dette strækker sig ud over bare hjernen, fordi denne teknologi kan bruges til andre sygdomme, ikke kun hjernesygdomme," sagde Chung. "Ved at modificere overfladedelen af ​​nanopartikler kan vi direkte målrette mod forskellige organer, da vi ved noget specifikt at målrette i disse organer. Brugen af ​​nanopartikler i medicin har brede og innovative anvendelser."

Artiklen er publiceret i tidsskriftet Nano Letters .

Flere oplysninger: Gregory C. Tracy et al., Intracerebral Nanopartikel Transport Facilitated by Alzheimer Pathology and Age, Nano Letters (2023). DOI:10.1021/acs.nanolett.3c03222

Journaloplysninger: Nano-bogstaver

Leveret af University of Illinois at Urbana-Champaign