Forskere opdager nye lipid nanopartikler, der viser muskelspecifik mRNA levering, reducerer off-target effekter.

Et team af forskere baseret på University of Torontos (U of T) Leslie Dan Fakultet for Farmaceut har opdaget en ny ioniserbar lipid-nanopartikel, der muliggør muskelfokuseret mRNA-levering og samtidig minimerer levering uden for mål til andre væv. Holdet viste også, at mRNA leveret af lipid-nanopartiklerne, der blev undersøgt i deres undersøgelse, udløste potente immunresponser på celleniveau som en proof-of-concept-melanomkræftvaccine.

Undersøgelsen, ledet af Bowen Li, assisterende professor, Leslie Dan Faculty of Pharmacy, U of T, blev offentliggjort i denne uge i Proceedings of the National Academy of Sciences.

Kaldet iso-A11B5C1, den nye lipid-nanopartikel demonstrerer exceptionel mRNA-leveringseffektivitet i muskelvæv, samtidig med at den minimerer utilsigtet mRNA-translation i organer såsom lever og milt.

Derudover viser undersøgelsesresultater, at intramuskulær administration af mRNA formuleret med denne nanopartikel forårsagede potente cellulære immunresponser, selv med begrænset ekspression observeret i lymfeknuder.

"Vores undersøgelse viser for første gang, at mRNA-lipidnanopartikler stadig effektivt kan stimulere en cellulær immunrespons og producere robuste antitumoreffekter, selv uden direkte målretning eller transficering af lymfeknuder," sagde Li. "Dette fund udfordrer konventionelle forståelser og antyder, at høj transfektionseffektivitet i immunceller måske ikke er den eneste vej til at udvikle effektive mRNA-vacciner til cancer."

Reduktion af effekter uden for målet er afgørende skridt for at øge sikkerheden ved potentielle behandlinger

Lipidnanopartikler, også kaldet LNP'er, er afgørende for levering af mRNA-baserede terapier, herunder COVID-19 mRNA-vacciner, der blev brugt over hele verden under den seneste globale pandemi. Imidlertid kan mange LNP-designs utilsigtet resultere i betydelig mRNA-ekspression i væv og organer uden for mål, såsom leveren eller hjertet, hvilket resulterer i ofte behandlelige, men uønskede bivirkninger.

Bestræbelsen på at forbedre sikkerheden af ​​mRNA-terapier, der har potentialet til at behandle en bred vifte af sygdomme betyder, at der er et presserende behov for LNP'er designet til at minimere disse off-target-effekter, forklarer Li, som også er en nylig modtager af Gairdner Early Career Investigator Award.

Den nye forskning viser, at sammenlignet med den nuværende benchmark-LNP udviklet af det Massachusetts-baserede bioteknologiske firma Moderna, viste iso-A11B5C1 et højt niveau af muskelspecifik mRNA-leveringseffektivitet. Det udløste også en anden form for immunrespons end hvad der ses i vacciner, der bruges til at behandle infektionssygdomme.

"Interessant nok udløste iso-A11B5C1 et lavere humoralt immunrespons, typisk centralt for nuværende antistof-fokuserede vacciner, men fremkaldte stadig et sammenligneligt cellulært immunrespons. Dette fund fik vores team til yderligere at udforske dette som en potentiel cancervaccinekandidat i en melanommodel , hvor cellulær immunitet spiller en central rolle," sagde Li.

Det tværfaglige forskerhold, der har udført undersøgelsen, omfatter Jingan Chen, en ph.d. praktikant fra Institute of Biomedical Engineering ved U of T, og Yue Xu, en postdoc-forsker i Li-laboratoriet og en forskningsstipendiat med PRiME, U of T's tværinstitutionelle initiativ for præcisionsmedicin.

"Selvom iso-A11B5C1 viste begrænset kapacitet til at udløse humoral immunitet, initierede det effektivt cellulære immunresponser gennem intramuskulær injektion," sagde Chen. "De betydelige antitumoreffekter observeret med iso-A11B5C1 understreger dets løfte som en levedygtig kandidat til udvikling af cancervacciner."

Ny platform giver mulighed for hurtigere og mere præcist lipiddesign

Forskerholdet identificerede iso-A11B5C1 ved at bruge en avanceret platform udviklet til hurtigt at skabe en række kemisk forskellige lipider til yderligere test. Denne platform, der for nylig blev introduceret som en del af undersøgelsen, overvinder adskillige udfordringer set i tidligere forskning ved at strømline processen med at skabe ioniserbare lipider, der har et stort potentiale til at blive omsat til terapier.

Ved hurtigt at kombinere tre forskellige funktionelle grupper, kan hundreder til tusinder af kemisk forskellige ioniserbare lipider syntetiseres inden for 12 timer. "Her rapporterer vi en kraftfuld strategi til at syntetisere ioniserbare væsker i en et-trins kemisk reaktion," sagde Xu. "Denne platform giver ny indsigt, der kan hjælpe med at guide lipiddesign og -evalueringsprocesser fremadrettet og giver feltet mulighed for at tackle udfordringer inden for RNA-levering med et nyt niveau af hastighed, præcision og indsigt."

Flere oplysninger: Jingan Chen et al., Kombinatorisk design af ioniserbare lipid-nanopartikler til muskel-selektiv mRNA-levering med minimeret off-target-effekter, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2309472120

Journaloplysninger: Proceedings of the National Academy of Sciences

Leveret af University of Toronto—Leslie Dan Faculty of Pharmacy