Målrettet nanoterapi:Fluorescensstyret fotoimmunterapi til behandling af peritoneal carcinomatose
Fluorescens-guidede interventionsstrategier kan forbedre standardterapier til at opdage og behandle mikroskopiske tumorer for derved at forhindre dødelig tilbagefald. Kræftbiologer har gjort enorme fremskridt inden for fotoimmunoterapi og nanoteknologi til behandling af metastaser, selvom virkningerne af sådanne teknikker er begrænset af heterogene effekter.
I en ny rapport offentliggjort i Science Advances , Barry J. Liang og et team af forskere inden for bioteknik, cellebiologi og fotomedicin ved University of Maryland, Baltimore, Harvard Medical School U.S. og Modulight Corporation, Finland, integrerede tre tekniske fremskridt for fluorescensstyret intervention i målrettet foto- aktiverbar multiagent liposom laser endoskopi for forbedret fotoimmunterapi.
Det fotoaktiverbare multiagent liposom indeholdt et nanoliposom mærket med fluoroforer til at spore og fotosensibilisere immunkonjugater til fotoimmunterapi. Forskerne udførte fluorescensstyret lægemiddellevering under eksperimenterne og fluorescensstyret lysdosimetri for at undersøge peritoneal carcinomatose i musemodeller.
Fluorescens-guidede lægemiddelleveringsmetoder afslørede, at det målrettede fotoaktiverbare multiagensliposomer øgede lægemiddellevering til metastaser steg med 14 gange. Holdet kombinerede interventionsmetoderne for at variere behandlingsresponsen til tumorkontrol uden bivirkninger.
Fotodynamisk terapi for kræft i æggestokkene
Peritoneal metastase eller ufuldstændig resektion og lægemiddelresistens kan gøre fremskreden ovariecancer praktisk talt uhelbredelig med de eksisterende tilgange inden for kirurgi og kemoterapi. Mens tumorgentagelse er næsten universel, har den femårige overlevelsesrate på 30 % ikke ændret sig væsentligt i de sidste tre årtier.
Ved diagnosen er op til 70 % af disse patienter i fremskredne stadier. Den primære mekanisme for serøs carcinommetastase involverer højgradig aflejring af talrige cancerknuder i hele bughulen. Kvinder med fremskreden ovariecancer, som gennemgår operation og kemoterapi, har opnået fuldstændig remission, selvom patienterne får tilbagefald på grund af resterende sub-mm læsioner.
Selvom sådanne aggregater er vanskelige at påvise, kan de udvikle resistens over for standardbehandlinger, og derfor bør radikale tilgange, der kombinerer målrettet terapi, billeddannelse og overvågning, behandle lægemiddelresistente mikrometastaser.
Brug af målrettede fotoaktiverbare multiagentliposomer (TPMAL)
Selvom intraoperativ fotodynamisk terapi for peritoneal carcinomatose ved brug af ikke-målrettede fotosensibilisatorer og en fast lysdosiskombination er sikker til klinisk brug, har teknologien endnu ikke opnået fuldstændige responser eller langsigtet tumorkontrol på grund af tumorheterogenitet og mangel på specificitet under optagelsen af fotosensibilisator.
I dette arbejde brugte Liang og kollegaer målrettede fotoaktiverbare multiagentliposomer (TPMAL) til fotokemoterapi udviklet med molekylær målretning og fluorescenssporingsfunktioner. Forskerne integrerede et laserendoskopisystem for at fremme en tostrenget tilgang til at sikre TPMAL-assisteret fotodynamisk terapi for sikker og tilpasset lægemiddellevering. Resultaterne fremhæver effektiviteten og sikkerheden ved fotoimmunterapi for at reducere den metastatiske byrde in vivo.
Aktivering af fotoimmunterapi i laboratoriet
For at aktivere fotoimmunterapi knyttede forskerne kovalent fem benzoporphyrinderivater af fotosensibiliserende molekyler til hvert monoklonalt anti-epidermal vækstfaktor-receptorantistof gennem carbodiimidkemi. Ved hjælp af klikkemi koblede de fotoimmunterapi kovalent til nanoliposomerne for at syntetisere målrettede fotoaktiverbare flerlagsliposomer.
De resulterende fotosensibiliserende immunkonjugater-nanoliposomer-carboxyfluoresceinforbindelser (forkortet PIC-Nal-CF) viste en gennemsnitlig størrelse i nanoskalaområdet med en lagerkapacitet på op til 18 uger. Ved at konjugere forbindelsen ændrede Liang og kolleger ikke absorptionen af emissionsspektrene af benzoporphyrinderivater og carboxyfluorescein. De noterede et stærkere fluorescerende signal ved 700 nm fra konjugaterne og bemærkede, at materialets aktivitet var mere end fem gange større end de frie elementer.
In vivo-eksperimenter i mus
Liang og kolleger brugte intralipid; et lysspredningsmiddel i klinikken til intraperitoneal fotodynamisk terapi af peritoneal carcinomatose. De undersøgte intralipidændringer og fluorescensemissionsspektre af fotoimmunoterapikonjugaterne (PIC-Nal-CF).
Ved at bruge 0,03 % blæk som lysabsorber undersøgte de det uklare miljø af peritoneal carcinomatosis, hvor den serosanguinøse væske fra tumoren reducerede fluorescenssignalet fra carboxyfluoresceinet til benzoporphyrin, mens intralipid hjalp med fluorescensovervågningen af forbindelsen.
Holdet undersøgte biofordelingen af fotosensibiliserende immunkonjugat-nanoliposom-carboxyfluorescein-forbindelser i en musemodel af sygdom og påviste forbindelsen i peritonealhulen hos mus for at fremhæve forbedret tumorselektivitet og retentionskapacitet.
Forbedring af effektiviteten af fotosensibiliserende immunkonjugater til peritoneal metastaser
Holdet vurderede biofordelingen af den theranostiske forbindelse ved at spore fluorescenssignaler for at indikere deres kapacitet til at "låse ind" og "samlevere" ved at designe lægemiddelforhold til målsteder. Sammenlignet med det normale væv observerede de en øget akkumulering af forbindelsen i metastatiske tumorer og noterede høje niveauer af benzoporphyrinakkumulering i tumorvæv efter injektion af forbindelsen af interesse.
Fotoimmunterapi er typisk begrænset af en dårlig optagelse af fotosensibilisator af tumorceller. Holdet undersøgte, om fotosensibilisatoren og nanoliposomerne med irinotecan (PIC-Nal-IRI) kunne forbedre leveringen af benzoporphyrin-immunkonjugater alene.
Efter 24 timers intraperitoneal injektion udviste dyrene behandlet med konjugaterne den højeste akkumulering af benzoporphyrinfluorescenssignal i tumorregionerne med lave signaler i alle sunde væv. Lægemiddelkonjugaterne viste det højeste tumor-til-normalt væv-forhold. Holdet undersøgte også intraoperativ fluorescensstyret lægemiddellevering i forskellige dyremodeller.
Outlook
På denne måde undersøgte Liang og kolleger brugen af fotodynamisk terapi som en lovende behandlingsstrategi for peritoneal carcinomatose. Ovariecancer er en dødelig gynækologisk malignitet i USA, med en fem-års overlevelsesrate for fase 1 sygdom på 92 %, dog med en 75 % diagnose af patienter i fremskredne stadier og begrænsede behandlingsmuligheder for at påvirke den samlede overlevelsesrate.
Fotodynamisk terapi tilbyder en lovende behandlingsstrategi for peritoneal carcinomatose. Fotoimmunterapi er en målrettet version af den proces, der blev introduceret i 1983 for at øge tumorselektiviteten på komplekse steder, såsom bughulen.
Metoden kan producere cytotoksiske reaktive oxygenarter til at dræbe cancerceller og aktivere lokale og systemiske antitumorimmunresponser under passende doser af lys og fotosensibilisator.
De cancer-målrettede fotoaktiverede multiagent-liposomer, der er udviklet i dette arbejde, kan leveres sammen med lysfølsomme immunkonjugater og carboxyfluorescein-farvestoffer eller irinotecan-kemoterapi for at udforske dynamikken i en ideel cancerbehandlingsstrategi for lægemiddellevering og -behandling ved at give indsigt i de underliggende mekanismer for antitumorimmun reaktioner på fotoimmunoterapiforbindelser.
Flere oplysninger: Barry J. Liang et al., Fluorescens-guidet fotoimmunterapi ved brug af målrettet nanoteknologi og ML7710 til at håndtere peritoneal carcinomatosis, Science Advances (2023). DOI:10.1126/sciadv.adi3441
Willemien J. van Driel et al., Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer, New England Journal of Medicine (2018). DOI:10.1056/NEJMoa1708618
Journaloplysninger: New England Journal of Medicine , Videnskabelige fremskridt
© 2023 Science X Network
Varme artikler
-
Ny fotokatalysator producerer ammoniak fra atmosfærisk nitrogen ved stuetemperatur uden fossile bræ…Inspireret af naturen udviklede forskerholdet en jernmetaliseret porphyrin-baseret metal-organisk rammefotokatalysator. Kredit:City University of Hong Kong Ammoniak (NH3 ) er en vigtig komponent i -
Elektroner hopper til det på snoede molekylære ledningerKoncept og kemisk struktur af periodisk snoede molekylære ledninger. Kredit:Osaka University Forskere ved Osaka University syntetiserede snoede molekylære ledninger på kun et molekyle tykke, der k -
ANU-opfindelse til at inspirere til nye nattesynsspecifikationerANU Ph.D. studerende Maria del Rocio Camacho-Morales. Kredit:Stuart Hay, ANU Forskere ved The Australian National University (ANU) har designet en nanokrystal, der er omkring 500 gange mindre end -
En ny undersøgelse afslører mekanismen for nanopartikelgeleringens overgangKredit:CC0 Public Domain I et stort gennembrud offentliggjort i Naturkommunikation , de universelle love, der styrer dannelsen af nanostrukturerede materialer, er blevet afsløret. Forskere led
- Ny biosensor designet til at detektere toksiner og mere
- Den usikre fremtid for amerikanske kulsamfund
- Med carbon nanorør, en vej til fleksibel, billige sensorer
- Sådan bygger du en model af et neon Atom
- Virus skelner, ødelægge E. coli i drikkevand
- Undersøgelse introducerer nye vakuumkanaltransistorer i nanoskala