SCALAR:En mikrochip designet til at transformere produktionen af ​​mRNA-terapi og -vacciner

Efter den globale COVID-19-pandemi fremhævede udviklingen og den hurtige udbredelse af mRNA-vacciner den kritiske rolle, lipidnanopartikler (LNP'er) spiller i forbindelse med lægemidler. LNP'er, der bruges som de essentielle transportmidler til skrøbelige RNA-baserede terapier og vacciner, beskytter RNA'et mod nedbrydning og sikrer effektiv levering i kroppen.

På trods af deres kritiske betydning oplevede storskalafremstillingen af ​​disse LNP'er adskillige flaskehalse under pandemien, hvilket understreger behovet for skalerbare produktionsteknikker, der kunne holde trit med den globale efterspørgsel.

Nu i et papir offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences , beskriver forskere ved University of Pennsylvania, hvordan Silicon Scalable Lipid Nanoparticle Generation-platformen (SCALAR), en genanvendelig silicium- og glasbaseret platform designet til at transformere produktionslandskabet af LNP'er til RNA-terapi og -vacciner, tilbyder en skalerbar og effektiv løsning til de udfordringer, der blev udsat under COVID-19-krisen.

"Vi er glade for at skabe et stykke teknologiplatform, der bygger bro mellem småskala opdagelse og storskalaproduktion inden for RNA-lipid-nanopartikelvacciner og -terapi," siger medforfatter Michael Mitchell, lektor i bioteknik i School of Engineering and Applied Science i Penn. "Ved at gøre det har vi effektivt overskredet de klodsede, tidskrævende og dyre barrierer, der bremser produktionen af ​​lovende nye RNA-medicin og -vacciner."

Forviklingerne ved RNA-baserede terapier kræver, at RNA'et er indkapslet i et leveringssystem, der er i stand til at navigere i kroppens biologiske forhindringer. LNP'er opfylder denne rolle, hvilket gør det muligt for RNA'et at nå de tilsigtede celler for maksimal terapeutisk effekt. SCALAR sigter mod at tage dette et skridt videre, hvilket giver mulighed for en hidtil uset skalerbarhed på tre størrelsesordener i LNP-produktionshastigheder, og adresserer de flaskehalse i hastighed og konsistens, der hindrer eksisterende metoder.

Sarah Shepherd, den første forfatter af papiret og en nylig ph.d. kandidat, som arbejdede i Mitchell Lab, siger:"Med SCALAR reagerer vi ikke kun på nutidens udfordringer, men forbereder os proaktivt på morgendagens muligheder og kriser. Denne teknologi er fleksibel, bruger blandingsarkitekturer, der er veldokumenterede i mikrofluidik, og er skalerbar nok at imødekomme fremtidige krav i realtid. Det er et enormt spring fremad for feltet."

Shepherd siger, at SCALAR bygger på tidligere arbejde fra Mitchell-laboratoriet og er baseret på en mikrofluidisk chipplatform. Beslægtet med en computerchip, hvor en computers elektrisk integrerede kredsløb har adskillige små transistorer, der transporterer signaler som enere eller nuller for at producere et output, styrer SCALAR-mikrochippen præcist deres to nøglereagenser, lipider og RNA, for at generere LNP'er.

Derudover kan deres platform have en, 10 eller 256 individuelle blandingsenheder for at svare til behov-for-brug-tilfælde, der spænder fra lille-skala lægemiddelscreening og udvikling, til mellemskala formuleringer til in vivo undersøgelser, til storskala formuleringer til kliniske anvendelser.

For at sikre ensartethed på tværs af skalaer, bruges den samme mikrofluidiske blandingsarkitektur til alle enheder, og for at sikre, at de to nøglereagenser er ensartet fordelt til hver enhed i arrayet, integrerede teamet mikrokanaler med høj væskemodstand i designet for at følge tidligere etablerede designregler for mikrofluidiske enheder i stor skala. Dette garanterer, at hver enhed i multi-unit-arrayet producerer LNP'er med identiske fysiske egenskaber, en nøgleegenskab i den stramt regulerede farmaceutiske industri.

"Vi er glade for, at vi har været i stand til at bruge det rene rum i Singh Centret til at fremstille multi-purpose chips, der kan modstå den høje varme og skrappe opløsningsmidler, der er nødvendige for at rense chipsene, hvilket gør dem sikkert genbrugelige," siger Shepherd.

SCALAR-chipsene er lavet af silicium og glas, hvilket giver flere fordele i forhold til eksisterende polymerbaserede platforme. Ikke alene forhindrer de materialeudvaskningsproblemer forbundet med disse platforme, som fører til kontaminering, men de tillader også sterilisering ved ekstremt høje temperaturer, hvilket gør dem ideelle til farmaceutiske anvendelser. Desuden kan platformen nulstilles og genbruges, hvilket giver miljømæssige fordele og reducerer de samlede produktionsomkostninger.

Mens forskerne oprindeligt brugte SCALAR-platformen til at formulere SARS-CoV-2 spike-kodende mRNA LNP-vacciner, mener de, at applikationerne er langt bredere.

"Ud over at løse et aktuelt og kritisk behov i den farmaceutiske industri er Sarahs arbejde en virtuos kombination af mikrofremstilling, mikrofluidisk og lipid nanopartikelteknologier," siger medforfatter David Issadore, professor i bioingeniør ved School of Engineering and Applied Science hos Penn. "Der er meget få studerende, der kunne have opnået noget så ambitiøst på tidslinjen for en ph.d.."

"Denne teknologi har potentialet til at blive en hjørnesten inden for nanomedicin, ud over RNA-baserede terapier," siger Mitchell. "Skalerbarheden og tilpasningsevnen af ​​SCALAR-chipsene kunne meget vel gøre dem til den schweiziske hærkniv i RNA-lipid-nanopartiklers farmaceutiske fremstillingsværktøjssæt."

Flere oplysninger: Sarah J. Shepherd et al, Throughput-skalerbar fremstilling af SARS-CoV-2 mRNA lipid nanopartikelvacciner, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2303567120

Journaloplysninger: Proceedings of the National Academy of Sciences

Leveret af University of Pennsylvania