Sniffning af nanopartikler fyldt med mRNA kan føre til avanceret lungeterapi

For at stabilisere PACE blev et optimeret forhold mellem polyethylenglycol (PEG) molekyler integreret i polymerstrukturen under den enzymatiske copolymerisationsproces, som stabiliserede polyplekserne og modificerede nøglekarakteristika. PEG var i stand til at påvirke størrelsen, overfladeladningen og andre egenskaber af polyplekserne, hvilket gjorde dem mere egnede til lastning og effektive ved mRNA-levering til lungeceller.

Den stabiliserede formulering fungerede dårligt i et in vitro cellekultureksperiment. Forskerne bemærker, at traditionelle cellekulturmetoder ikke er gode forudsigere for leveringssystemer, hverken positivt eller negativt. Miljøet i kroppen, især lungerne, interagerer meget anderledes end en samling af celler. For eksempel mangler slimhinderne, og disse overflader er præcis, hvad PACE-PEG-systemet er designet til at udnytte. Den rigtige test ville komme in vivo med en musemodel.

Forskerne indkapslede mRNA, der koder for spikeproteinet fra SARS-CoV-2 i PACE og inokulerede mus, der var modtagelige for SARS-CoV-2-infektion. Mus modtog en dosis på 10 μg PACE-mRNA leveret intranasalt på dag 0 og 28. Udviklingen af ​​adaptiv immunitet i de mediastinale lymfeknuder blev testet og bekræftet 14 dage efter boostet.

Efter at have vurderet det lokale immunrespons undersøgte forskerne lungevæv, blodserum og bronchoalveolær skyllevæske for lokale og systemiske antigenspecifikke T-celle- og antistofresponser. Transfektion forekom primært i lungeepitelceller og antigenpræsenterende celler, to celletyper, der er relevante mål for lungesygdomme

Vaccinationen med succes øgede spike protein-specifikke CD8 ⁺ T-celler i lungevævet og cirkulerende CD8 ⁺ T-celler i blodbanen. CD8 ⁺ T-celler udtrykte markører, der indikerer vævsresident hukommelse. Både cirkulerende og slimhinde-IgG-antistoffer blev fundet i signifikant højere koncentrationer i vaccinerede mus.

Mus blev derefter introduceret til en dødelig dosis af SARS-CoV-2. PACE-mRNA-vaccination reducerede signifikant virusbyrden i lungerne og forbedrede vægten og overlevelsen af ​​de vaccinerede mus. Denne beskyttelse blev tilskrevet det spidsproteinspecifikke immunrespons, der blev induceret af vaccinationen.

Kontrolgruppen viste ingen tegn på et spidsproteinspecifikt immunrespons og udviste ikke reduceret viral belastning eller forbedret overlevelse efter den virale udfordring.

Studiet præsenterer PACE-mRNA-polyplekser som en lovende metode til effektiv og målrettet mRNA-levering til lungerne med potentielle fordele for både terapeutisk proteinekspression og slimhindevaccination mod respiratoriske patogener.

Undersøgelsen illustrerer også betydningen af ​​dyremodeller i modsætning til cellekultur alene til at bestemme virkningerne i den virkelige verden. De positive resultater indikerer, at mere forskning er berettiget, med yderligere testning planlagt på større dyremodeller.

Flere oplysninger: Alexandra Suberi et al, Polymer nanopartikler leverer mRNA til lungen til slimhindevaccination, Science Translational Medicine (2023). DOI:10.1126/scitranslmed.abq0603

Journaloplysninger: Videnskab translationel medicin

© 2023 Science X Network