Sådan fungerer BRCA -gener

Takket være en New York Times-redaktion fra 2013, vi kender alle til Angelina Jolies beslutning om at have en forebyggende dobbelt mastektomi for at reducere hendes risiko for at udvikle fremtidig brystkræft. Hendes ærlige kommentarer afslørede, at hun både har en stærk familiehistorie af sygdommen og, baseret på resultaterne af gentest, en muteret form af genet kendt som BRCA1, hvilket giver hende en 87 procent chance for brystkræft og en 50 procent chance for kræft i æggestokkene [kilde:Jolie]. Over for denne virkelighed, som kan være mere eller mindre alvorlig for forskellige mennesker, hun valgte at fjerne begge bryster, før cellerne i hendes mælkeproducerende kirtler kunne blive til useriøse kræftceller, der var i stand til ukontrolleret vækst.

Hvis proceduren beskytter hende mod denne sygdom, som sandsynligheden antyder, hun vil have mange mennesker at takke:de genetiske rådgivere, kirurgerne, og hendes familie, selvfølgelig, for at nævne et par stykker.

Mary-Claire King må ikke lave den liste. Professor i genomvidenskab og medicinsk genetik ved University of Washington, King var med til at opklare det genetiske grundlag for arvelig brystkræft. Hendes arbejde førte først til opdagelsen af ​​BRCA1 i 1994 og derefter, et år senere, til BRCA2. Kvinder (og mænd, også, som det viser sig), der bærer muterede former af disse gener, er langt mere tilbøjelige til at udvikle en række kræftformer, herunder bryst, ovarie- og prostatakræft.

Selv peger King ofte på en anden VIP - Paul Broca, en fransk patolog, der først foreslog i 1860'erne, at brystkræft kunne løbe i familier. Brocas kone led af tidlig brystkræft, og da han studerede hendes slægtstræ, han fandt ud af, at sygdommen kunne spores tilbage gennem fire generationer. Da King gik til at navngive det gen, hun havde opdaget, hun ville kalde det BROCA for at ære franskmanden, men hun fik kun lov til fire bogstaver. Det endelige navn - BRCA - forkortes "Broca", mens du står for " br øst ca. ncer "og måske endda Berkeley, Californien, hvor King udførte sit ph.d. -arbejde [kilde:Check].

Nomenklatur til side, BRCA -generne står som en succeshistorie om moderne genetik, beviser, at biomarkører pålideligt kan forudsige en persons disposition for at udvikle en sygdom eller tilstand. For et årti siden, opblødt af succesen med Human Genome Project, fremadstænkere lovede en tid, hvor biologiske molekyler fundet i kroppen ville tjene som indikatorer på fænomener som sygdom, infektion eller miljøeksponering. Disse signalgivere ville føre til udryddelse af kræft og andre skadelige tilstande. Men en sjov ting skete på vej til utopi:Biomarkører viste sig at være udfordrende at identificere. Og da de var, forskere kunne ikke udvikle assays følsomme nok eller omkostningseffektive nok til at gøre dem værdifulde diagnostiske værktøjer.

Så det medicinske samfund hilste opdagelsen af ​​BRCA -generne velkommen, og udviklingen af ​​pålidelig gentest for at identificere dem hos enkeltpersoner, med åbne arme. Alt dette har ført til den næste udfordring:at sikre, at offentligheden forstår, hvad disse gener er.

1. Brystkræftens grundlæggende
2. Erhvervede mutationer:HER2- og østrogen-positive kræftformer
3. BRCA -genfamilierne
4. BRCA Gene Basics
5. Test af BRCA -mutationer

Brystkræftens grundlæggende

Bryster er fantastiske strukturer. De er så unikke i dyreriget, at deres tilstedeværelse definerer en hel gruppe organismer - ordet "pattedyr" kommer fra "bryst, "som selv kommer fra" mor , "det latinske ord for bryst, yver eller patte. Biologer ville klassificere bryster som eksokrine kirtler , eller strukturer, der udskiller deres produkter gennem kanaler til det ydre miljø. Dette er ikke det samme som endokrine kirtler , som udskiller deres produkter direkte i blodbanen.

Produktet fremstillet af bryster, selvfølgelig, er mælk. Mælk ankommer til omverdenen gennem brystvorten, men det begynder sit liv dybere i brystet, i klynger af celler kendt som alveoler. Disse klynger danner lobuler, som selv skaber større strukturer kendt som lapper. Da alveolerne producerer mælk, væsken passerer gennem tynde rør - mælkekanaler - der fører til åbninger i brystvorten. Fibervæv og fedt fylder mellemrummene mellem lobulerne og kanalerne, og hele strukturen sidder oven på brystets pectoralis muskler. Et netværk af lymfekar og knuder omgiver alt dette væv og strækker sig opad i armhulen.

Hos mange kvinder, dette væv fungerer korrekt og forårsager aldrig problemer. Næste, selvom, vi ser på, hvad der sker, når det sker.

Læger og onkologer klassificerer brystkræft baseret på, hvor de udvikler sig. Nogle kræftformer stammer fra cellerne, der beklæder brystkanalen. Disse såkaldte duktale carcinomer er den mest almindelige form for brystkræft, forekommer hos 70 procent af kvinderne diagnosticeret med sygdommen [kilde:National Cancer Institute]. Alveolerne, der udgør lobulerne, kan også rumme kræftvækst. Lobulære carcinomer er langt mindre almindelige og tegner sig kun for 1 procent af tilfælde af brystkræft [kilde:National Cancer Institute]. Nogle kvinder har endda en blanding af både duktale og lobulære kræftformer .

Erhvervede mutationer:HER2- og østrogen-positive kræftformer

Nogle gange kan cellerne, der udgør brystvæv, begynde at vokse ukontrolleret, trænger normale mælkeproducerende celler ud. Da disse uhæmmede mobbere skubber og skubber sig rundt, de danner en masse væv kendt som en klump eller tumor. Hvis klumpen forbliver indeholdt og ikke invaderer omgivende lobuler eller andre dele af kroppen, det er klassificeret som godartet. Hvis, imidlertid, det fortsætter med at invadere det omgivende bryst og spredes til lymfeknuderne, det er klassificeret som ondartet eller kræft.

Forskere ved nu, at kræft er forårsaget af skader på DNA - en mutation - i gener, der regulerer cellevækst og deling. Mange mutationer opstår, når nogen udsættes for visse miljøforhold, såsom stråling. Brystceller er ikke immune over for disse erhvervede (i modsætning til arvelige) mutationer. Faktisk, to typer brystkræft opstår, når DNA bliver beskadiget som følge af miljømæssige kræftfremkaldende stoffer eller vira.

Den første type påvirker, hvordan hormoner, som østrogen, interagere med brystceller. Under en kvindes månedlige menstruationscyklus, østrogenniveauet stiger i brystet for at forberede vævet til at lave mælk. Østrogenmolekyler binder til receptorer i brystcellerne, får cellerne til at formere sig. Hvis en kvinde ikke bliver gravid, alle disse ekstra mælkeproducerende celler forringes og dør. Sommetider, selvom, denne spredningsproces kan gå i stå, hvis visse brystceller rummer beskadiget DNA. Når disse kompromitterede celler modtager signalet fra østrogen, de formerer sig som de skal, men de undlader at stoppe og dør ikke i slutningen af ​​en cyklus.

En anden erhvervet mutation påvirker genet, der koder for et protein kendt som human epidermal vækstfaktor receptor 2 , forkortet HER2 . Normalt, HER2 -proteiner på brystcellernes overflade reagerer på vækstfaktorer - kemikalier, der fortæller en brystcelle, hvordan de skal vokse korrekt. HER2 -proteiner modtager disse faktorer, transport derefter instruktionerne inde i cellen. Hvis DNA'et i HER2 -genet bliver beskadiget, imidlertid, dets aktivitet kan rev op til farlige niveauer. Det kan producere for meget HER2 -protein og som resultat, forårsage ukontrolleret vækst af brystceller.

Hverken østrogen-positive eller HER2-positive kræftformer kan videregives til andre familiemedlemmer, fordi mutationerne kun påvirker brystceller. Det er ikke tilfældet med arvelig brystkræft. I denne form for sygdommen, en mutation bæres i en forælders sædceller eller ægceller og passeres, ved befrugtning, til hans eller hendes afkom. Disse mutationer vises derefter i hver celle i kroppen og disponerer personen for at udvikle kræft. Forskere har opdaget flere gener, der er knyttet til arvelig brystkræft, herunder akronym mareridt p53, PTEN/MMAC1, 2 CHEK og pengeautomat. Men BRCA -generne er de mest kendte og måske de mest intensivt studerede. I det næste afsnit, vi vil se nærmere på slægtstræet for BRCA -gener.

BRCA -genfamilierne

Tak til Watson, Crick og tusinder af andre, vi ved meget om det kemiske grundlag for arvelighed. Hvis du har glemt eller blokeret det fra din hukommelse, husk, at kernen i en menneskelig celle indeholder kromosomer - de trådlignende strukturer, der bærer alle vores genetiske oplysninger. Menneskelige celler har 23 par kromosomer, for i alt 46. Hvert kromosom består af en DNA -dobbeltspiral med en lineær sekvens af gener, viklet omkring proteiner kendt som histoner. Et enkelt gen er en tydelig sekvens af nukleotider, byggestenene i DNA, der koder for et tilsvarende protein.

Da forskere sank ned over det menneskelige genom, de bemærkede, at nogle gener delte visse egenskaber. De bar enten en lignende sekvens af nukleotider, eller de var forskellige gener, der producerede proteiner, der var i stand til at deltage i den samme cellulære proces. De grupperede disse gener i familier og brugte derefter klassifikationssystemet til at forudsige funktionen af ​​nyligt identificerede gener baseret på deres ligheder med kendte gener.

Der er to BRCA -gener - BRCA1 og BRCA2 - og hver tilhører en anden familie. BRCA1 tilhører RNF -familien af ​​gener, som koder for proteiner kendt som RING-type zinkfingerproteiner. Disse proteiner er så navngivet, fordi proteinmolekylet har områder, der folder sig om en zinkion, og fordi den resulterende form af et sådant område ligner en finger. Den unikke form af zinkfingerproteiner af RING-type gør dem i stand til let at binde med andre molekyler, især proteiner og nukleinsyrer. Når de først er bundet til et andet molekyle, de udfører en enzymatisk handling, der hjælper en celle med at opretholde et stabilt miljø. Nogle af disse aktiviteter omfatter cellevækst og division, signaltransduktion, nedbrydning af proteiner og som vi vil se i det næste afsnit, tumorsuppression.

BRCA2 -gener tilhører FANC -genfamilien. Gener i denne gruppe producerer et kompleks af proteiner, der deltager i en proces kendt som Fanconi anæmi (FA) -vejen. Denne vej fungerer primært på at lokalisere og reparere DNA -skader. I særdeleshed, proteinerne målretter sektioner af DNA, hvor de modsatte strenge af dobbelthelixen ikke er korrekt forbundet. Når de finder et sådant område, FANC-proteinerne binder sig til DNA'et og genopbygger tværbindingerne, tillader DNA'et at replikere og fungere normalt.

Klart, RNF- og FANC -genfamilierne spiller en vigtig rolle for at holde os sunde. Hvis noget forstyrrer funktionen af ​​disse gener, det kan føre til en række sygdomme. For eksempel, afbrydelse af RNF -gener kan føre til myotonisk dystrofi, som er kendetegnet ved progressiv muskelsvind og tab. Afbrydelse af FANC -gener kan resultere i, du gættede det, Fanconi anæmi, som kan forårsage knoglemarvsfejl, fysiske abnormiteter og organfejl. Og, selvfølgelig, begge genfamilier spiller en rolle i visse kræftformer, herunder brystkræft.

Næste, vi ser meget specifikt på BRCA1 og BRCA2 for at forstå, hvordan de fungerer normalt, og hvordan mutationer til generne fører til brystkræft.

BRCA Gene Basics

Mary-Claire King kunne have ønsket at ære Paul Broca ved at opkalde BRCA efter ham, men moderne genetikere kender generne ved deres officielle navne:"brystkræft 1, tidlig debut "og" brystkræft 2, tidlig begyndelse. "Du hører muligvis også" brystkræftfølsomhedsgener 1 og 2 "eller" arvelig brystkræft 1 og 2. "Med sådanne lignende navne, du tror måske, at de to gener bor sammen på det samme kromosom. Sådan er det ikke. Den nøjagtige placering af BRCA1 er 17q21; BRCA2 er 13q12.3. Her er hvad disse tal betyder:

1. Det første tal angiver kromosomet, hvilket betyder, at BRCA1 kan findes på kromosom 17, BRCA2 på kromosom 13.
2. Alle kromosomer har en kort arm, p, og en lang arm, q, så begge BRCA -gener sidder på de lange arme på deres respektive kromosomer.
3. Når forskere pletter kromosomer, gener fremstår som lyse og mørke farvede bånd, som selv er organiseret i regioner. Et tocifret tal angiver regionen efterfulgt af båndet. En decimal viser et underbånd. BRCA1, derefter, ligger på region 2, bånd 1. BRCA2 er placeret på område 1, bånd 2, underbånd 3.

Selvom BRCA1 og BRCA2 tilhører forskellige genfamilier, de producerer begge store proteiner, der deltager i tumorsuppression, når de arbejder normalt. BRCA1 -proteinet består af 1, 863 aminosyrer og BRCA2 af 3, 418 aminosyrer [kilde:van der Groep]. BRCA1 -proteinet udøver sine tumorundertrykkende virkninger ved at samarbejde med en række andre proteiner for at reparere brud i DNA. Disse BRCA1 -proteinkomplekser påvirker sandsynligvis flere DNA -reparationsprocesser, herunder homolog rekombination (bytte af en sekvens af nukleotider med en anden lignende DNA -streng), reparation af nukleotid (udskæring af beskadigede DNA-baser og indsætning af nye) og ikke-homolog endeforbindelse (syning af et dobbeltstrenget brud sammen igen). BRCA2 -proteinet deltager også i kontrol af DNA -skader, men synes at være meget mere begrænset. Forskere mener, at BRCA2 -proteinet regulerer aktiviteten af ​​et mindre antal ledsagende proteiner, herunder RAD51 og PALB2, til direkte homolog rekombination af beskadiget DNA.

Forestil dig nu, hvad der ville ske, hvis du fjernede BRCA -gener fra en celle eller smed en abenøgle ind i deres molekylære maskineri. Uden deres tilhørende proteiner, flere DNA -reparationsprocesser ville ophøre med at fungere og, over tid, da celler blev udsat for stråling eller kemiske midler, flere og flere fejl vil akkumulere. Disse mutationer ville i sidste ende få celler til at gå vild og blive kræftfremkaldende.

Dette er præcis, hvad der sker, når BRCA -gener bliver kompromitterede. En mutation til et af generne forstyrrer dens brugsanvisning. Som resultat, genet har ikke længere evnen til at bygge korrekte versioner af dets beslægtede protein. Proteinet kan være unormalt kort eller måske ikke have den korrekte sekvens af aminosyrer. Disse defekte proteiner kan ikke længere deltage i DNA-reparationsprocessen, hvilket i sidste ende fører til spredning af celler, der bærer beskadiget DNA. Hvis disse celler foretager brystvævs mælkekanaler, en klump eller tumor, skabt af en masse unormale celler, kan udvikle sig der. Ud over brystkræft, BRCA -mutationer kan også føre til kræft i æggestokkene, æggelederkræft, kræft i bugspytkirtlen og prostatakræft.

Desværre, naturen har fundet mange måder at forstyrre BRCA -generne på. Til dato, forskere har identificeret mere end 1, 000 mutationer i BRCA1 -genet og mere end 800 mutationer i BRCA2 -genet [kilder:Genetics Home Reference, Genetik Hjemreference]. Og husk, disse defekte gener kan overføres fra en generation til den næste, hvilket betyder, at mennesker, der arver mutationen, bærer den med sig hele deres liv. Den sidder i deres celler, gå ubemærket hen, indtil en kræft udvikler sig, eller indtil nogen tager skridt til at forhindre, at det sker. Det er her, genetisk test kommer ind.

Test af BRCA -mutationer

At lære om BRCA -mutationer kan gøre enhver ængstelig. Det er let at tro, at du kan være modtagelig for kræft, fordi du bærer et af de defekte gener. I virkeligheden, kun omkring 5 til 10 procent af alle tilfælde af brystkræft i USA skyldes arvelige genmutationer [kilde:Susan G. Komen for the Cure]. Det betyder, at næsten al brystkræft udvikler sig som følge af spontane eller erhvervede mutationer, der ikke er relateret til arvelighed. De fleste kvinder, derfor, ikke ville have gavn af gentest.

Hvordan ved du det? Følgende retningslinjer kan hjælpe dig med at beslutte, om du vil fortsætte med at teste for BRCA -genmutationer. Du bør overveje at teste, hvis du opfylder et af følgende kriterier:som foreslået af Susan G. Komen for the Cure, en nonprofit, der er dedikeret til at afslutte brystkræft gennem forskning, samfundsudøvelse og fortalervirksomhed:

• Du blev diagnosticeret med brystkræft i en tidlig alder.
• Din mor, søster eller datter blev diagnosticeret med brystkræft i en tidlig alder eller kræft i æggestokkene i enhver alder.
• En kvinde i din familie, herunder første- og andengrads-slægtninge (mor, søster, datter, bedstemor, tante), har haft bryst- og æggestokkræft.
• Din mor, søster eller datter fik konstateret brystkræft i begge bryster.
• Din familie er af Ashkenazi jødisk afstamning.
• En mand i din familie har haft brystkræft.

En simpel test kan afsløre, om mutationen findes i dine celler eller ej. I de fleste tests, en tekniker vil tage en prøve af dit blod. I andre tests, du bruger en mundskylning. Hver metode gør det muligt for testfaciliteten at hente celler - og genetisk materiale - fra din krop. På et laboratorium, forskere analyserer dette materiale for at lede efter ændringer i de faktiske BRCA -gener eller i de proteiner, der kodes af disse gener. Testen tager tre eller fire uger og kan koste flere hundrede eller flere tusinde dollars.

Hvis du modtager et positivt testresultat, så ved du, at du har arvet en kendt mutation i BRCA1 eller BRCA2. Og at have en BRCA -mutation øger din kræftrisiko betydeligt - op til 50 procent for at udvikle brystkræft i 50 -års alderen og op til 87 procent til at udvikle brystkræft inden 70 år [kilde:Myriad Genetics]. En genetisk rådgiver kan hjælpe dig med at vurdere denne risiko og beslutte, hvad du vil gøre. En mulighed, selvfølgelig, er at opretholde årvågenhed med rutinemæssige mammogrammer og kliniske brystundersøgelser, med det formål at opdage en kræft tidligt, når det er mest behandlingsbart. En anden mulighed er at tage medicin, såsom tamoxifen, at reducere risikoen for at udvikle kræft. Og, endelig, du kan tage Angelina Jolies ledning og vælge profylaktisk kirurgi-fjerne så meget af det kræftfølsomme væv som muligt.

Der er ingen garantier, imidlertid. Selv med en forebyggende dobbelt mastektomi, brystkræft kan stadig udvikle sig, hvis operationen ikke kunne fjerne alt risikovævet. Og alligevel har denne moderne æra inden for genetikbaseret medicin ført til en sand revolution inden for påvisning og behandling af brystkræft, det er derfor, siden 1990, der har været et fald på 33 procent i brystkræftdødeligheden i USA [kilde:Susan G. Komen for the Cure].

Mænd udvikler også brystkræft, selvom det er betydeligt lavere end kvinder. Som du måske forventer, BRCA -generne spiller en rolle i denne form for sygdommen. Forskere mener nu, at mandlig brystkræft er stærkere forbundet med mutationer i BRCA2 -genet. Det samme defekte gen kan også øge risikoen for prostata- og bugspytkirtelkræft. Som med kvinder, mænd, der opdager brystkræft og begynder behandling tidligt, er mere tilbøjelige til at overleve sygdommen.

Masser mere information

Forfatterens note:Sådan fungerer BRCA -gener

Brystkræfthistorien er fantastisk på mange forskellige niveauer - videnskaben bag opdagelsen af ​​BRCA -generne, den fantastiske stigning i overlevelsesevne og den åbenhed, som vi alle nu taler om sygdommen med. Men det, der undrer mig endnu mere, er den uhyrlige kompleksitet af vores mobilmaskineri, med DNA -lynlåsning og -udpakning og proteinkomplekser, der samles for at holde vores genetiske information intakt og funktionel.

relaterede artikler

• Er der et gen for hver sygdom?
• Hvordan bliver gener slået fra og til?
• Er kuren mod kræft en virus?
• 10 ældste kendte sygdomme
• Sådan fungerer HeLa -celler

Kilder

• Brun, Kathryn sergent. "Genetikken for bryst- og æggestokkræft." Videnskabelig amerikansk. Kvinders sundhed:En livslang vejledning. 1998.
• Kontrollere, William. "BRCA:Hvad vi nu ved." September 2006. (20. maj, kl. 2013) http://www.cap.org/apps/cap.portal?_nfpb=true&cntvwrPtlt_actionOverride=%2Fportlets%2FcontentViewer%2Fshow&cntvwrPtlt%7BactionForm.contentReference%7D=cap_today%2Ffeature_stories_stories
• Dr. Susan Love Research Foundation. "HER2-positive tumorer." (20. maj kl. 2013) http://www.dslrf.org/breastcancer/content.asp?L2=3&L3=7&SID=132&CID=1113&PID=0&CATID=20
• Genetik Hjem Reference. "BRCA1." U.S. National Library of Medicine. 29. maj kl. 2013. (30. maj, kl. 2013) http://ghr.nlm.nih.gov/gene/BRCA1
• Genetik Hjem Reference. "BRCA2." U.S. National Library of Medicine. 29. maj kl. 2013. (30. maj, kl. 2013) http://ghr.nlm.nih.gov/gene/BRCA2
• Jolie, Angelina. "Mit medicinske valg." New York Times. 14. maj kl. 2013. (20. maj, kl. 2013) http://www.nytimes.com/2013/05/14/opinion/my-medical-choice.html?_r=1&
• Utallige genetik. "Arvelig brystkræft." (20. maj kl. 2013) http://www.myriad.com/treating-diseases/hereditary-breast-cancer/
• National Cancer Institute. "BRCA1 og BRCA2:Kræftrisiko og genetisk testning." 29. maj kl. 2009. (20. maj, kl. 2013) http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/Risk/BRCA
• National Cancer Institute. "Forståelse af kræft:østrogenreceptorer." 2010. (20. maj, kl. 2013) http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/estrogenreceptors/AllPages
• National Cancer Institute. "Hvad du behøver at vide om brystkræft." April 2012. 20. maj kl. 2013) http://www.cancer.gov/cancertopics/wyntk/breast/WYNTK_breast.pdf
• Susan G. Komen for the Cure. "Om os." (17. juni kl. 2013) http://ww5.komen.org/AboutUs/AboutUs.html
• Susan G. Komen for the Cure. "Brystkræft hos mænd." Maj 2012. (20. maj, 2013) http://ww5.komen.org/uploadedFiles/Content_Binaries/806-320a.pdf
• Susan G. Komen for the Cure. "Genetik og brystkræft." Maj 2012. (20. maj, 2013) http://ww5.komen.org/uploadedFiles/Content_Binaries/806-371a.pdf
• Susan G. Komen for the Cure. "Hvad er brystkræft?" September 2011. (20. maj, kl. 2013) http://ww5.komen.org/uploadedFiles/Content_Binaries/806-368a.pdf
• Van der Groep, Petra, Elsken Van der Wall og Paul J. Van Diest. "Patologi ved arvelig brystkræft." Celle Onkologi. 19. februar kl. 2011.