Uventet regulering af transkriptionsfaktorer, der er kritiske for udvikling

Et team af udviklingsbiologer ved University of Massachusetts Amherst ledet af Dominique Alfandari, med andre på MIT, rapporterer i et nyt papir, at de for første gang har beskrevet, hvordan to transkriptionsfaktorer, der er "absolut essentielle for menneskelig udvikling", reguleres af en celleoverflademetalloprotease kendt som ADAM13. Opdagelsen tilføjer viden om, hvordan celler migrerer i hvirveldyrs embryoner, hvordan stamceller differentierer, og hvordan kræftceller metastaserer.

ADAM13 tilhører en gruppe af proteiner kaldet proteaser, der skærer andre proteiner for at ændre deres funktion. Alfandari siger, "For fem år siden opdagede vi, at ADAM metalloproteaser styrer genekspression i en celle; ingen havde gjort det før. I dette nye papir, vi beskriver detaljerne i den mekanisme, hvorved ADAM13-proteinet på celleoverfladen kan påvirke genekspression i kernen, hvilket er bemærkelsesværdigt."

"Vi fandt ud af, at ADAM13 skal arbejde med en række andre proteiner og to transkriptionsfaktorer, tfap2- og arid3a. Vi har beskrevet hvert skridt, de tager, og hvordan de ændres for at få arbejdet gjort. Arid3a pendler mellem ADAM13 på overfladen og gener i kernen. Vi har set, at nogle ADAM'er kan gøre dette, men for eksempel, ADAM9 kan slet ikke gøre det, " tilføjer molekylærbiologen. Detaljer vises nu på nettet, journal med åben adgang eLIFE .

I undersøgelser støttet af NIH's National Institute of Dental and Craniofacial Research, Alfandari og kolleger, herunder medforsker Helene Cousin og førsteforfatter og postdoc-forsker Vikram Khedgikar, er velkendte for at spore individuelle celler i frøembryoner for at lære, hvordan ADAM13-proteasen styrer proteiner i den kraniale neurale kam for at danne kæben og ansigtet. Kranial neural crest cell migration er fælles for alle hvirveldyrs embryoner inklusive mennesker, og defekter i deres produktion eller migration fører til alvorlige ansigtsmisdannelser.

Efter mange år med dette arbejde, Alfandari og kolleger er nu ved at komme mere ind i detaljerne om, hvad ADAM-familien af ​​proteiner kan gøre, bemærker han. "Det spændende ved det er, at vi har vist, at ADAM13, som er et af mere end 30 medlemmer af denne familie, kontrollerer to essentielle transkriptionsfaktorer, der binder til DNA for at tænde gener."

Han forklarer, at arid3a hos mennesker styrer celleskæbnebeslutninger, det er, det leder uengagerede stamceller til at differentiere sig fra en naiv tilstand til en celle, der kan sit job. I denne rolle, arid3a kan opfattes som en "anti-stamcellefaktor, "fordi det lukker ned for stamcellens evne til at forblive naiv. Alfandari kværner, "Det sparker børnene ud af hjemmet og tvinger dem til at gå i skole og lære et håndværk."

En særlig rolle af arid3a i at tvinge cellen til at specialisere sig har implikationer for kræft, tilføjer han. Når celler differentierer holder de ofte op med at dele sig; de gør sjældent begge dele. Ved at fremtvinge differentiering, arid3a undertrykker celledeling. Han forklarer, "I en tumor, dette betyder, at arid3a tvinger tumorceller til at blive på plads og udføre arbejde i stedet for at dele sig. De er mere godartede, har tendens til at blive på plads og ikke metastasere." prognosen for en patient med en tumor, der har meget arid3a i sig, er bedre end en, der har lidt arid3a, fordi med mindre, de formerer sig mere.

Alfandari tilføjer, "Måske kan det give os et nyt værktøj til at kontrollere tumorer, hvis du kan kontrollere ADAM-aktivitet uden for cellen, du kunne også styre arid3a. Dette er langsigtet, Jeg drømmer om, hvad der kan ske. Vi ved endnu ikke, om ADAM kan spille en rolle på denne måde for at kontrollere kræft, men det er en ny mulighed."

Med hensyn til tfap2-, hos alle arter, der hidtil er undersøgt, kontrollerer den cellerne ved kanten af ​​neuralpladen i embryonet, som fortsætter med at danne alle sanseorganerne til hørelsen, syn og lugt, plus alle kranio-ansigtsstrukturer, så "tfap2- definerer stort set denne gruppe af celler under hvirveldyrs evolution, " påpeger laboratoriedirektøren.

"For vores arbejde er dette meget vigtigt, fordi det hjælper os med at forstå, hvordan neurale kamceller erhverver deres specialisering og lærer, hvordan og hvor de skal bevæge sig. Det tyder også på, at ADAM-proteiner i andre slags celler kan regulere lignende processer."

Molekylærbiologen siger, at ADAM13 er blevet tænkt som "en lavmælt spiller, det blev ikke anset for at være kritisk." han tænker på ADAM-proteiner som en finjusteringsmekanisme, som træneren på sidelinjen af ​​en fodboldkamp. "Hvis du mister træneren, teamet kan fortsætte med at fungere, selvom det er mindre effektivt. Hvis et embryo mangler ADAM13, den kan overleve, men med fødselsdefekter."

Imidlertid, transkriptionsfaktorerne arid3a og tfap2- er langt vigtigere, mere beslægtet med en quarterback. "Hvis du mister quarterbacken, holdet kan ikke fortsætte, " siger han. "Hvis du mistede arid3a og tfap2-alpha, disse er absolut kritiske for embryoet, og uden dem kan det ikke overleve."

I fremtiden, Alfandari siger, hans laboratorium vil fortsætte med at definere de dele af ADAM13 og arid3a, der kommunikerer med hinanden, og hvordan arid3a pendler mellem ADAM på celleoverfladen og gener i kernen. "Vores mål er at finde ud af de specifikke proteinsekvenser, der styrer arid3a, " konstaterer han. "Det vil tage yderligere fem år."