Hvordan kromosomer snyder for chancen for at komme ind i et æg

Hver af dine celler indeholder to kopier af 23 kromosomer, en arvet fra din far og en fra din mor. Teoretisk set, når du opretter en kønscelle – en sædcelle eller et æg – har hver kopi en 50-50 chance for at blive givet videre. Men virkeligheden er ikke så klar.

Forskere har observeret, at kromosomer kan "snyde, "forvrænger chancen for, at de vil gøre det til en kønscelle. Nu, et hold fra University of Pennsylvania har vist, hvordan denne skævhed opstår i kvindelige celler. Med omhyggelig observation og eksperimenter med museoocytter, forstadier til æg, de har opdaget molekylære signaler, der skaber en asymmetri i maskineriet, der driver meiose, celledelingsprocessen, der giver anledning til kønsceller. Visse kromosomer, fandt forskerne, udnytte denne asymmetri til at flytte sig over til den "rigtige" side af en celle under deling og vinde op i ægget.

Ved at kaste lys over en almindelig, men dårligt forstået facet af meiose, resultaterne kan føre til en bedre generel forståelse af meiose, herunder hvordan og hvorfor fejl kan opstå. Fejl i, hvordan kromosomer adskiller sig til kønsceller under meiose, er årsagen til nogle aborter og tilstande såsom Downs syndrom.

"Hvis vi forstår, hvordan disse egoistiske elementer udnytter meiosens mekanik, så vil vi forstå dybere, hvordan den proces fungerer i første omgang, " sagde Michael Lampson, lektor i biologi ved Penn's School of Arts and Sciences og seniorforfatter på undersøgelsen.

Lampson gik sammen med laboratoriemedlemmer Takashi Akera, Lukáš Chmátal, Emily Trimm og Karren Yang, samt Richard M. Schultz, Charles og William L. Day Distinguished Professor of Biology; David Chenoweth, lektor i Kemisk Institut; Chenoweth laboratoriemedlem Chanat Aonbangkhen; og Carsten Janke fra Frankrigs Institut Curie. Deres undersøgelse vises i tidsskriftet Videnskab .

I årtier, videnskabsmænd har været klar over, at genetiske elementer syntes at deltage i konkurrence under meiose, da nogle blev overført til kønscellerne med en konstant højere hastighed end tilfældighederne ville diktere. Udtrykket for denne forudindtagede transmission er "meiotisk drift".

"Normalt tænker vi på egoistiske gener på niveau med naturlig udvælgelse og udvælgelse af de stærkeste, " sagde Lampson. "Det kan betyde, at et gen, der får dig til at leve længere eller reproducere mere eller dræbe dine fjender, er mere tilbøjelige til at blive videregivet. Men vi kan også tænke på egoisme på selve genets niveau. I den sammenhæng, gener konkurrerer med hinanden om at komme ind i gameten. Og mens vi havde beviser for, at dette kunne ske, vi forstod ikke rigtig, hvordan det skete."

For at forudindtaget transmission kan forekomme, Penn-holdet begrundede, noget ved celledelingens fysiske maskineri skal muliggøre det. I tilfælde af kvinder, den sidste fase af meiose fører til skabelsen af ​​en celle, der bliver det levedygtige æg, og en anden celle kaldet en polær krop, som typisk nedbrydes.

Forskerne valgte at fokusere på celledelingsmaskineriet, studerer den meiotiske spindel, strukturen består af mikrotubuli, der binder til kromosomer, trække dem til modsatte sider af en celle, før den deler sig.

Ser man på mikrotubuli i museoocytter, de fandt en skæv fordeling af en modifikation kaldet tyrosinering:Ægsiden af ​​cellen havde mindre af denne modifikation end den anden side, tættere på det, der kaldes cortex. Denne asymmetri var kun til stede på stadiet af meiose, når spindlen bevæger sig mod cortex fra midten af ​​cellen.

"Det fortalte os, at uanset hvilket signal, der sætter tyrosinmodifikationen op, kommer fra cortex, " sagde Lampson. "Det næste spørgsmål er, Hvad er det for signal?"

Forskerne havde allerede nogle oplysninger om molekyler, der øger i ekspression på den kortikale side af cellen, inklusive en kaldet CDC42. For at teste om dette molekyle bidrog til den asymmetriske tyrosinering, forskerne brugte et eksperimentelt system, som Lampson og Chenoweth tidligere havde udtænkt, og som bruger et lysfølsomt assay til selektivt at berige CDC42 på den ene side af stangen. Deres resultater antydede, at CDC42 var ansvarlig, i hvert fald delvist, til at inducere tyrosineringsasymmetrien og dermed asymmetrien af ​​spindlen i den delecelle.

Efter at have fastslået, at asymmetri eksisterer, og hvordan den opstår, Penn-forskerne satte sig for at vise, at denne asymmetri gør det muligt for kromosomer at snyde. Det gjorde de ved at fokusere på centromerer, området af et kromosom, der hæfter til spindlen. Krydser to stammer af mus, de endte med dyr, der havde to typer centromerer i hver af deres celler, en større og en mindre.

Fra tidligere arbejde i gruppen, de vidste, at de større centromerer var kendt for at overføre fortrinsvis til kønscellerne. I det nuværende arbejde, de bekræftede, at jo større, "stærkere" centromerer var faktisk mere tilbøjelige til at gå mod cellens pol, der ville blive til ægget.

Da forskerne afskaffede spindel-asymmetrien ved at mutere CDC42 og andre mål, bias i centromere orientering forsvandt.

"Det forbinder spindel-asymmetrien med ideen om, at kromosomer eller centromerer faktisk snyder, " sagde Lampson.

Men dette resultat rejste også spørgsmålet om, hvornår centromererne blev partiske i deres orientering, da spindlen starter i midten af ​​cellen, på hvilket tidspunkt centromerer allerede er fastgjort på en upartisk måde. Asymmetrien og forspændt centromertilknytning opstår senere.

Indtast den vende centromer. Brug af levende billeddannelse af museoocytter, forskerne fandt ud af, at de "stærkere" centromerer var mere tilbøjelige til at løsne sig fra spindlen end svagere centromerer og var især tilbøjelige til at løsne sig, hvis de var orienteret mod den kortikale side af cellen, formentlig for at vende og omorientere sig til cellens ægpol. De svagere centromerer løsnede sig kun sjældent og viste ingen præference for den ene eller den anden side af cellen.

"Hvis du er en egoistisk centromere, og du vender den forkerte vej, du skal give slip, så du kan se den anden vej, " sagde Lampson. "Sådan 'vinder du'."

I det fremtidige arbejde, Lampson og hans team håber på yderligere at udforske, hvilke egenskaber ved centromererne gør dem stærke eller svage.

"Dette arbejde gav os nogle gode oplysninger om forudindtaget transmission af centromerer, men det rejser også en masse andre spørgsmål, " sagde Lampson. "Hvorfor ser vores centromerer ud, som de gør, og hvordan udvikler de sig til at vinde disse konkurrencer? Det er grundlæggende biologiske spørgsmål, som vi stadig ikke ved meget om."