Hvad kan zebrafisk lære os om vores overlevelse i lyset af mutationer?

Ikke for længe siden, biologer ville fremkalde mutationer i et helt genom, isolere en organisme, der viste en resulterende sygdom eller abnormitet, som de ønskede at studere, og derefter arbejde baglæns for at bestemme, hvilket gen der var ansvarlig for defekten. Denne proces tog ofte år at give endelige resultater.

Nu, takket være CRISPR/Cas9 genomredigeringsværktøjet, biologer kan målrette mod specifikke gener for mutation og derefter se, hvordan denne inducerede mutation manifesterer sig i en organisme - tackle problemet fra den anden retning. Men de finder ud af, at de forventede fysiske ændringer ikke altid sker.

Hvorfor?

Nyt arbejde fra Carnegies Steven Farber og Jennifer Anderson spurgte præcis det. De så på, hvordan man kan omgå en slags modstand mod skadelige mutationer, der findes i en hvirveldyrsorganisme, der er meget anvendelig for mennesker - i dette tilfælde, zebrafisk.

Nogle gange kompenserer en organisme for en mutation i et gen ved at ændre, hvordan den regulerer ekspressionen af ​​andre beslægtede gener - en slags løsning. Andre gange, celler skørt fejl i den proces, hvorved et gen først transkriberes fra DNA til RNA og derefter translateres fra RNA til et protein for at kompensere for en mutation. For eksempel, Anderson og hendes kolleger beskrev tilfælde, hvor celler var i stand til at generere RNA'er, der overlevede ved at splitte en skadelig mutation ud. Disse celler forventes at producere et protein, der mangler et lille stykke.

"Resultatet er måske ikke perfekt, men disse kompenserende foranstaltninger betyder, at organismerne kan få noget af arbejdet udført med et mindre end perfekt protein, "Sagde Farber." Disse løsninger viser, at fra et evolutionært perspektiv, vi har nogle ret robuste mekanismer på plads til at blive ved med at overleve på trods af mutationer. "

Dette rejser spørgsmål om, hvordan man bedst genererer mutationer for at forstå det genetiske grundlag for sygdom - for at bevare den forbløffende effektivitet af moderne metoder, men find en måde at redegøre for nogle af en organismes egne løsninger, som kan hæmme forskernes evne til at fremkalde en skadelig mutation.

De finder ud af, at en god måde at jage disse former for genomiske løsninger på er at se på RNA -fasen, som er mellemled mellem gen og protein.

"Vores arbejde viser, at analyse på RNA -niveau kan hjælpe os med bedre at forstå, hvordan vi ikke kun fortolker, men også designer målrettede mutationer, "Tilføjede Farber." Vi giver retningslinjer for at øge chancerne for, at en forsker vil forstyrre et gen af ​​interesse og i sidste ende karakterisere dets funktion. Denne type grundlæggende videnskabelig tilgang fremskynder udviklingen af ​​diagnostik og terapi til et væld af menneskelige sygdomme og lidelser. "

Forskerteamet omfattede også Carnegies Timothy Mulligan og Meng-Chieh Shen, samt samarbejdspartnere fra laboratorierne Du (University of Maryland School of Medicine) og Busch-Nentwich (Wellcome Trust Sanger Institute).

Undersøgelsen er offentliggjort i PLOS Genetik .