Forskere opdager, hvordan celler husker infektioner årtier senere

Et forvirrende spørgsmål inden for immunologi har været, hvordan husker immunceller en infektion eller en vaccination, så de kan komme i aktion årtier senere? Forskning ledet af forskere ved University of California, Berkeley, i samarbejde med efterforskere ved Emory University, har fundet et svar:En lille pulje af de samme immunceller, som reagerede på den oprindelige invasion, forbliver i live i årevis, udvikler unikke funktioner, der holder dem klar og venter på, at den samme mikrobe skal invadere kroppen igen.

Før dette studie, forskere var ikke sikre på, hvordan celler kan huske en infektion fra op til 30 år tidligere. For at pirre dette mysterium fra hinanden, forskerholdet sporede en specifik slags immunceller gennem den menneskelige krop i ugerne, måneder og år efter en vaccination, der giver langtidsbeskyttelse.

Forskerne sporede T-celler inde i folks kroppe, efter at de fik den langvarige gule feber-virusvaccine, ved hjælp af en teknologi udviklet i Berkeley til at overvåge fødslen og døden af ​​celler hos mennesker over lange perioder. Forskerne fandt ud af, at CD8+ T -celler, ansvarlig for langvarig immunitet mod gul feber, spredes hurtigt ved eksponering for vaccinen, men udvikler sig derefter, begyndende omkring fire uger efter vaccinationen, ind i en "hukommelsespulje" af celler, der lever mere end 10 gange længere end den gennemsnitlige T-celle.

"Dette arbejde omhandlede grundlæggende spørgsmål om oprindelsen og levetiden af ​​human hukommelse CD8+ T-celler genereret efter en akut infektion, " sagde Marc Hellerstein, senior medforfatter og professor i ernæringsvidenskab og toksikologi ved UC Berkeley. "Forståelse af grundlaget for effektiv langsigtet immunhukommelse kan hjælpe forskere med at udvikle bedre vacciner, forstå forskelle mellem sygdomme og diagnosticere kvaliteten af ​​en individuel persons immunrespons."

Undersøgelsen vil blive offentliggjort den 13. december i tidsskriftet Natur . Arbejdet blev støttet af tilskud fra National Institutes of Health.

Når nogen får en vaccine eller bliver udsat for et nyt smittestof, celler, der genkender invadereren, men aldrig var blevet kaldt til handling før - kaldet naive celler - reagerer ved at dele sig som skøre og udvikle infektionsbekæmpende funktioner. Dette skaber en stor pulje af såkaldte hukommelsesceller, opkaldt efter deres evne til at huske det specifikke smittestof og reagere effektivt på gentagne trusler senere. Over tid, den store pool krymper til et lille antal langtidshukommelsesceller, som er primet til at give sen beskyttelse. Men forskere har diskuteret, hvordan disse hukommelsesceller opretholdes og er klar til at slå til så længe efter den første eksponering.

Denne undersøgelse viste, at en måde, hvorpå puljen vedligeholdes i årevis efter vaccination, er gennem udviklingen af ​​flere unikke funktioner. På overfladen og gennem deres geners handlinger, de ligner celler, der aldrig har været udsat for en infektion, men på deres DNA fandt forskerne et fingeraftryk, kaldet et methyleringsmønster, der identificerer dem som at have været igennem kamp som en infektionsbekæmpende celle, som kaldes effektorceller.

"Disse celler er som veteransoldater, slog lejr i blodet og vævene, hvor de kæmper deres kampe, venter på, at gul feber viser sig, " sagde Hellerstein. "De hviler sig stille og de bærer tøjet af uprøvede nye rekrutter, men de er dybt erfarne, klar til at springe i gang og klar til at ekspandere vildt og angribe aggressivt, hvis angriberne vender tilbage."

Til studiet, Hellerstein anvendte en teknik, som han udviklede til sin HIV/AIDS-forskning i 1990'erne og har brugt bredt siden til at spore fødslen og døden af ​​celler i den menneskelige krop. Forskerholdet fik forsøgspersoner til at drikke små mængder vand, der havde deuterium i stedet for brint. Deuterium er giftfri, men det er lidt tungere end brint, så videnskabsmænd kan spore det ved massespektrometri, når det bliver inkorporeret i nyligt replikeret DNA i kroppens celler, som kun opstår under celledeling. Ved at bruge denne metode, videnskabsmænd kan lære, om en pulje af celler er ny eller gammel, fordi nyfødte celler vil have deuterium i deres DNA. Forskere eller klinikere, der overvåger cellerne over tid, vil se, at deuteriumniveauerne i kortlivede celler vil blive fortyndet, efter at patienterne vender tilbage til at drikke almindeligt vand, mens deuteriumniveauerne i langlivede celler vil forblive høje. I den nye undersøgelse, folk drak deuteriumvandet på forskellige tidspunkter efter at have modtaget den levende gule feber-virusvaccine, og forskere isolerede T-celler fra patienterne, analyserede derefter deres deuteriumindhold.

Gul feber-virus er ikke en trussel i USA, hvilket betyder, at alle emnerne ikke tidligere var blevet eksponeret og ikke ville blive eksponeret efter taggingsperioden, gør vaccinen ideel til at studere, hvad der sker med nyoprettede celler over en lang periode, when there is no longer any infectious agent to fight.

After a first acute exposure to an infectious agent or vaccine, the body has an initial phase with lots of short-lived infection fighting soldiers, called effector-memory cells. Then after the threat is cleared, effector cells go away and small numbers of long-term memory cells are present. One of the central questions in immunology was whether the long-term memory cells went through an effector stage or went on a separate pathway of their own. The research team found that that a subset of the effector-memory pool that had divided extensively during the first two weeks after vaccination stayed alive as long-term memory cells, dividing less frequently than once every year.

The extremely long life-span of the surviving memory cells allows them to specialize over time into a unique, previously unrecognized type of T cell. The long-term memory cells have some molecular markers that make them look like naive cells that have never activated, including a gene expression profile that looks like that in naive cells, yet have other molecular markers on their DNA of having gone through battle as effector cells.

"These results make it clear that true long-term memory cells were once effector cells that have become quiescent, " Hellerstein said. "This apparently keeps them poised to respond rapidly as new effector cells upon re-exposure to the pathogen."

The research team calculated that the half-life of these long-term memory cells is 450 days, compared to a half-life of about 30 days for the average memory T cell in the body, during which they are in general repeatedly exposed to common antigens in the environment. So when the memory pool goes quiet, these unique cells retain a fingerprint stemming back to the original exposure, and remain primed to respond rapidly if there is re-exposure to the pathogen.

"The combination of molecular evidence of a unique life history with direct measurement of their long life span is what gives this study such power, " Hellerstein said. "The technology to measure the dynamics of the birth and death of cells and advances allowing it to be applied to very small numbers of cells let this study happen."