Multiresistente genetiske faktorer i malariaparasitter

NUS-forskere har i samarbejde med forskere fra Norvatis opdaget to genetiske markører i Plasmodium falciparum, den dødeligste malariaparasit, der kan få den til at udvikle resistens mod et nyt antimalariamiddel.

Den voksende modstand mod infektionsmedicin er blevet et globalt problem, truer med at afspore infektionskontrolindsatsen. Malariaresistens er ingen undtagelse. Rapporter om resistens mod artemisinin kombinationsterapi (ACT), den nuværende guldstandard for malariabehandling, er blevet mere og mere udbredt. Dette giver anledning til bekymring for den nuværende malariabehandling og -kontrolindsats. Ud over et stigende behov for at udvikle nye lægemidler mod malaria, det er også vigtigt at identificere modforanstaltninger til at forsinke og/eller minimere udviklingen af ​​resistens mod disse nye lægemidler.

Forskerholdet med professor Paul C. HO og hans tidligere ph.d. studerende Dr. Michelle LIM fra Institut for Farmaci, NUS og professor Pablo BIFANI fra Norvatis Institute for Tropical Diseases har identificeret to tidligere urapporterede gener i Plasmodium falciparum, og den formodede mekanisme, som kan få det til at udvikle resistens over for et nyt antimalariamiddel. Plasmodium falciparum påvirker i øjeblikket hundreder af millioner mennesker verden over.

Prof Ho sagde, "Opdagelsen af ​​disse genetiske markører og en tidlig forståelse af lægemiddelresistensmekanismerne vil give mulighed for bedre kombinationsterapi, samtidig med at effektiviteten af ​​nye antimalarialægemidler overvåges og udviklingen af ​​lægemiddelresistens minimeres under klinisk anvendelse."

En imidazolopiperazin (IPZ) klasse af lægemiddelforbindelser (mættede cykliske aminer) med aktivitet i både lever- og blodstadieparasitter er blevet udviklet som en ny type antimalariamiddel til brug i profylakse, behandling og forebyggelse af overførsel af malaria. Selvom IPZ'er for nylig har vist sig at være yderst effektive mod malariaparasitten, der er en stærk tendens til, at parasitten udvikler resistens over for lægemidlet. Forskerholdet har udviklet en selektionsmetode, der sætter dem i stand til at isolere malariaparasitmutanter, som har udviklet lægemiddelresistente egenskaber mod dette nye antimalariamiddel. Ved at udføre hel-genom-sekventering af disse lægemiddelresistente Plasmodium falciparum-kloner, de fandt to tidligere urapporterede gener forbundet med lægemiddelresistens, en acetyl-CoA transporter (pfact) og en UDP-galactose transporter (pfugt).

Prof Bifani sagde, "De identificerede mekanismer, der forårsager denne lægemiddelresistens er medlemmer af en familie af membrantransporterproteiner (major facilitator superfamily eller MFS), der er ansvarlige for translokationen af ​​små molekyler på tværs af cellemembranerne, som ikke tidligere var forbundet med lægemiddelresistens hos parasitter. Kendskab til denne sammenhæng vil hjælpe i fremtidige bestræbelser på at opdage lægemidler, diagnostik og kombinationsterapi."