Et ikke -vanedannende opioid smertestillende middel uden bivirkninger

Hvad hvis forskere kunne udvikle et opioidbaseret smertestillende middel, der ikke er vanedannende og har begrænsede bivirkninger?

Det er muligt baseret på nye fund fra et internationalt team af forskere, der inkluderede bidrag fra topforskere ved USC Michelson Center for Convergent Bioscience.

Det internationale team fangede krystalstrukturen af ​​kappa opioidreceptoren - kritisk for at give smertelindring - i aktion på overfladen af ​​menneskelige hjerneceller. Forskerne gjorde også en anden vigtig opdagelse:en ny opioidbaseret forbindelse, der, i modsætning til nuværende opioider, aktiverer kun kappa opioidreceptoren, skabe håb om, at de kan udvikle et smertestillende middel, der ikke har risiko for afhængighed og, derfor, ingen af ​​de ødelæggende konsekvenser og bivirkninger, der ledsager det.

Resultaterne blev offentliggjort 4. januar i tidsskriftet Celle . De er et eksempel på, hvordan USC Michelson Center -forskere samarbejder med en række eksperter inden for flere discipliner for at udføre banebrydende forskning, herunder opioidafhængigheden.

Først, gør ingen skade

Den nuværende udfordring for forskere inden for forskning og udvikling af lægemidler er todelt:udvikle nye alternativer til at lindre smerter og minimere bivirkninger. Midt i en opioidafhængighedskrise, dette er en høj ordre, og det haster. Mere end 1 ud af 10 amerikanere lider af kroniske smerter, ifølge National Institutes of Health. På samme tid, millioner af amerikanere er afhængige af opioider.

Fanget af forskere ved University of North Carolina i Chapel Hill, teamet på 24 forskere på denne seneste undersøgelse omfattede tre USC Michelson Center-forskere, der er blandt de mest anerkendte navne inden for forskning om de særlige receptorer, der findes på neuronens overflade:Raymond C. Stevens, Vadim Cherezov og Vsevolod "Seva" Katritch. Alle tre er tilknyttet USC Dornsife College of Letters, Kunst og videnskab.

G-proteinkoblede receptorer, findes på overfladen af ​​membranen, er portvagter til kommunikation med celler og er derfor det tilsigtede mål for de fleste terapeutiske midler. Løsningen på smerter, sygdom og andre tilstande begynder med at forstå - og se meget klart - receptorernes struktur, når de er inaktive og når de er aktive, interagerer med en lægemiddelforbindelse.

Typisk, forskere bestemmer strukturen af ​​receptorer ved at tvinge proteinerne til et krystalgitter, som de derefter udsætter for røntgenstråler. I det væsentlige, de ønsker at oprette en nøjagtig model af receptoren, når den gør og ikke interagerer med en lægemiddelforbindelse.

Imidlertid, disse G-proteinkoblede receptorer er udfordrende at indfange i stabiliseret tilstand med traditionel røntgenkrystallografi. Som dårligt opførte småbørn, de er meget dynamiske, bevæge sig ofte og meget skrøbelig. Det er derfor Stevens, Cherezov og Katritch udviklede nogle gennembrudsteknikker til denne specielle klasse proteiner, der har ført til mere præcis krystallografi.

På mobilniveau, deres arbejde har ført til en større forståelse af receptorerne og deres adfærd. Set fra et holistisk perspektiv, deres forskning forklarer, hvordan mennesker reagerer på stoffer. Desuden, de har lagt grundlaget for en ny bølge af terapier, der er meget mere præcist målrettet end deres forgængere til at håndtere sygdomme og tilstande med færre utilsigtede bivirkninger.

Tre magt

Stevens er en molekylærbiolog og kemiker hyldet som en pioner inden for løsning af strukturer af G-proteinkoblede receptorer. Han udviklede en metode til eksperimentering kendt som "high-throughput krystallografi" i strukturbiologi, som bruger robotik, databehandlings- og styringssoftware, samt væskehåndteringsudstyr og detektorer til at udføre millioner af tests.

Cherezov er en strukturbiolog, der udviklede nye måder at hyrde lunefulde membranproteiner som G-proteinkoblede receptorer til velopdragen krystaller. Han bruger lipider, der ligner dem, der findes i cellemembraner, til at danne en særlig "kubisk fase". Denne teknik sikrer, at receptorerne opfører sig, som om de aldrig havde forladt deres hjem på membranen, selvom de danner krystaller.

Lipidic Cubic Phase -teknologien er med succes blevet anvendt på et flertal af de GPCR'er, der er blevet løst, herunder den tidligere kappa opioidreceptorstruktur i sin inaktive tilstand, ifølge Cherezov. Ved at tilføje en stabiliserende nanobody, forskerne er i stand til at fange strukturen i en fuldt aktiv tilstand, han sagde.

Katritch, en biofysiker og beregningsbiolog, har udviklet computermodeller af receptorinteraktioner med ligander, der aktiverer eller inaktiverer receptorer. Dette giver forskere mulighed for hurtigt at teste receptorinteraktionerne med millioner af ligander i et virtuelt laboratorium - hans computer - så de kan vælge de molekyler, der har de mest fordelagtige terapeutiske egenskaber til flere test.

I tilfælde af kappa opioidreceptoren, hans computeranalyser gjorde det muligt for forskerne at ændre ligandernes kemi, så de til sidst udviklede ligander, der kun påvirkede kappa opioidreceptoren.

I øjeblikket, de fleste opioider binder til flere opioidreceptorer på membranen i hjerneceller, som har sin andel af ulemper. De lindrer smerter, men forårsager en række bivirkninger, fra kvalme til følelsesløshed, forstoppelse, angst, alvorlig afhængighed, hallucinationer og endda død af respirationsdepression.

I dette studie, computermodellerne afslørede de formuleringer, der ville skabe den stærkeste binding mellem liganden og kappa opioidreceptoren uden at påvirke andre receptorer.

Katritch sagde, at den nyeste forskning kan bane vejen for et stort lægemiddelgennembrud.

"Vi har allerede fundet strukturen af ​​den inaktive kappa opioidreceptor meget nyttig til at opdage potentielle kandidater til et nyt smertestillende middel, "Sagde Katritch." Nu med strukturen af ​​den aktive receptor, Vi har en skabelon til at designe nye typer af smertestillende medicin, der ikke har forstyrrende bivirkninger for patienter og ville reducere den byrde, opioidafhængighed har lagt på samfundet. "