Mutation i nøglemolekyler kunne stoppe gonoréinfektion

At skabe en mutation, der hæmmer, hvordan det bakterielle patogen Neisseria gonorrhoeae forårsager gonoré, en almindelig seksuelt overført infektion, kunne tilbyde en ny måde at forebygge og behandle sygdommen på, ifølge forskere fra Institute for Biomedical Sciences ved Georgia State University.

Forskerne fandt ud af, at generering af en mutation i en vigtig del af den ydre membrantransporter, som N. gonorrhoeae bruger til at kapre humane immunitetsproteiner og strippe dem for metaller, kunne hjælpe med at forhindre gonoréinfektion. Resultaterne er publiceret i tidsskriftet mBio .

Gonoré, som hvert år rammer mere end 80 millioner mennesker verden over, er en global trussel mod folkesundheden på grund af den stigende forekomst af antimikrobiel lægemiddelresistens, stigende behandlingsomkostninger og mangel på en beskyttende vaccine. Op til 80 procent af tilfældene hos kvinder er asymptomatiske, og hvis den ikke behandles, kan gonoré føre til alvorlige sundhedsmæssige konsekvenser, herunder bækkenbetændelse, graviditet uden for livmoderen, infertilitet og endda livstruende endocarditis og meningitis.

Effektive behandlingsmuligheder for gonoré er faldende på grund af udvikling af antimikrobiel resistens over for eksisterende lægemidler. Det er også udfordrende at identificere passende vaccinemål, fordi N. gonorrhoeae ændrer ekspressionen af ​​nøgleoverflademolekyler og dæmper immunresponset. For at forhindre invaderende patogener i at forårsage sygdom, er mennesker afhængige af en proces kaldet ernæringsmæssig immunitet for at begrænse tilgængeligheden af ​​kritiske næringsstoffer såsom jern og zink og sulte angribere. Metalbindende proteiner binder metaller og begrænser mængden af ​​frie essentielle metalioner, som patogener har brug for for at blomstre og forårsage sygdom.

For at overvinde bestræbelser på værtens ernæringsmæssige immunitet anvender N. gonorrhoeae TonB-afhængige transportører (TdT'er) til sin ydre membran for at binde sig til værtens ernæringsimmunitetsproteiner og fjerne dem for deres metaller. TdT'er spiller ofte en nøglerolle i etableringen af ​​infektioner, hvilket gør dem til lovende vaccinemål.

En TdT ved navn TdfJ genkender human S100A7, et zinkbindende protein, der hæmmer replikationen af ​​patogener ved at skjule zink. N. gonorrhoeae bruger TdfJ til at udvinde zink fra S100A7 og internalisere metallet. TdfJ indeholder en alfa-helix-finger i ekstracellulær loop 3.

En lignende alfa-helix i loop 3 af en anden gonokok TdT, kendt som TbpA, spiller en kritisk rolle i interaktionen mellem TbpA og humant transferrin, som er nødvendigt for optagelsen af ​​jern. Baseret på denne information antog forskerne, at TdfJ loop 3 helix (L3H) deltager i interaktioner med S100A7, og de genererede en række mutationer i TdfJ L3H for at afgøre, om de blokerede evnen hos N. gonorrhoeae til at erhverve zink og derfor forårsage sygdom.

"Udsigten til ubehandlede gonokokinfektioner har ansporet bestræbelserne på at identificere mål for nye terapeutiske og forebyggende strategier, og medlemmer af familien af ​​ydre membran TonB-afhængige metaltransportører er dukket op som lovende kandidater, fordi de spiller en afgørende rolle i etableringen af ​​infektion," sagde Dr. Cynthia Nau Cornelissen, seniorforfatter af undersøgelsen, Distinguished University Professor og direktør for Center for Translationel Immunologi i Institute for Biomedical Sciences i Georgia State.

"Vores undersøgelse afslørede, at mutagenese af nøglerester i TdfJ L3H reducerede S100A7-binding og zinkpirat af gonococcus, med de mest dybtgående virkninger set med substitutioner ved resterne K261 og R262. Tilsammen antyder disse data en nøglerolle for TdfJ L3H. at undergrave værtens ernæringsmæssige immunitet."

Undersøgelsen karakteriserede bindingsinteraktionen mellem zinkimportøren TdfJ og dens humane zinkkilde, S100A7, og den identificerede også en nøgleregion af TdfJ, der medierer denne interaktion.

"Vi detaljerede for første gang bindingsinteraktionen for gonokok TdfJ og dens humane ligand S100A7. Vi identificerede også flere mutationer i TdfJ loop 3, der ændrer S100A7-binding og efterfølgende zinkekstraktion," sagde Stavros A. Maurakis, førsteforfatter af undersøgelsen og en ph.d. kandidat fra Institute for Biomedical Sciences i Georgia State.

"Med en mere grundig forståelse af de indviklede forhold mellem disse bakterielle næringsstofreceptorer og deres værtsnæringskilder, kan vi hjælpe med at bane vejen for at identificere effektiv profylakse og/eller behandling af en vigtig menneskelig sygdom." + Udforsk yderligere

Forskere opdager, at blokering af vigtige mineraloptagelser kan forhindre gonoréinfektion