Forskere opdager ny form for synapser i neuroner små hår

Forskere på HHMI's Janelia Research Campus har opdaget en ny slags synapse i de små hår på overfladen af ​​neuroner.

De almindeligt oversete fremspring kaldet primære cilia indeholder specielle junctions, der fungerer som en genvej til at sende signaler hurtigt og direkte til cellens kerne, hvilket inducerer ændringer i cellens kromatin, der danner kromosomer.

"Denne specielle synapse repræsenterer en måde at ændre det, der bliver transskriberet eller lavet i kernen, og det ændrer hele programmer," siger Janelia Senior Group Leader David Clapham, hvis team ledede den nye forskning offentliggjort i Cell . Virkningerne i cellen er ikke kun kortsigtede, tilføjer han - nogle kan være langsigtede. "Det er som en ny dock på en celle, der giver hurtig adgang til kromatinændringer, og det er meget vigtigt, fordi kromatin ændrer så mange aspekter af cellen."

Synapser er velkendte for at forekomme mellem axonen af ​​en neuron og dendritterne af andre neuroner, men var aldrig blevet observeret mellem neurons axon og det primære cilium. Janelias højopløsningsmikroskoper og innovative værktøjer gjorde det muligt for forskerne at kigge dybt ind i cellen og cilia for at observere synapsen, signalkaskaden inde i cellen og ændringerne i kernen.

Opdagelsen af ​​den ciliære synapse kunne hjælpe videnskabsmænd med bedre at forstå, hvordan langsigtede ændringer i celler kommunikeres. Fimrehårene, som strækker sig fra cellens indre, nær kernen, til det ydre, kunne give en hurtigere og mere selektiv måde for celler at udføre disse langsigtede ændringer, siger Clapham.

"Dette handlede om at se - og Janelia sætter os i stand til at se, som vi ikke kunne se før," siger Clapham. "Det åbner op for en masse muligheder, vi ikke havde tænkt på."

Billeddannende cilia

Næsten hver celle i vores krop har et enkelt primært cilium, som sandsynligvis er et levn fra vores encellede forfædre. Sportslige signaldetekterende receptorer spiller cilia en vigtig rolle i celledeling under udvikling. Nogle cilia, såsom dem i vores lunger eller halen på en sædcelle, tjener også vigtige funktioner senere i livet.

Det var dog uklart, hvorfor andre celler i vores kroppe, inklusive neuroner, beholdt dette hårlignende, bakteriestore fremspring til modenhed. Forskere havde stort set ignoreret disse cilia, fordi de var svære at se med traditionelle billedbehandlingsteknikker. Men for nylig har bedre billedværktøjer vakt interesse for disse små vedhæng.

Shu-Hsien Sheu, seniorforsker ved Janelia og førsteforfatter til den nye undersøgelse, indrømmer, at selvom han er uddannet som neuroforsker og neuropatolog, lærte han kun om cilia på neuroner som postdoc i Clapham Lab. Forvirret besluttede Sheu at tage et bedre kig på organellen i hjernevæv for at se, hvad han kunne lære.

Sheu brugte sin ekspertise inden for fokuseret ionstrålescannende elektronmikroskopi, eller FIB-SEM, til at få et godt kig på cilia. Det kraftige mikroskop gjorde det muligt for holdet at se, at der var en forbindelse, eller synapse, mellem neurons axon og cilium, der rager uden for cellekroppen. De strukturelle træk ved disse forbindelser ligner dem, der findes i kendte synapser, hvilket får dem til at kalde disse forbindelser "axon-cilium"-synapsen eller "axon-cilium"-synapsen.

Dernæst udviklede holdet nye biosensorer og kemiske værktøjer til at studere funktionen af ​​denne nyopdagede struktur. Forskerne brugte også en ny billeddannelsesmodalitet - fluorescenslivstidsbilleddannelse (FLIM) - til at foretage bedre målinger af biokemiske hændelser inde i cilia. "Jeg lærte FLIM under pandemien for at løse nogle af de tekniske udfordringer. Det viste sig at være en game changer," siger Sheu.

Med disse værktøjer var holdet i stand til at vise trin-for-trin, hvordan neurotransmitteren serotonin frigives fra axonen til receptorer på cilia. Dette udløser en signaleringskaskade, der åbner kromatinstrukturen og tillader ændringer af genomisk materiale i cellens kerne. "Funktion er det, der gør statiske strukturer levende," siger Sheu. "Når vi var sikre på det strukturelle fund, så vi dybt ind i dets funktionelle egenskaber."

Sheu siger, at HHMI's nysgerrighedsdrevne forskningsfilosofi muliggjorde opdagelsen, hvilket måske ikke har været muligt i en traditionel forskningsindstilling. "Dette er et godt eksempel på, hvordan vi er i stand til at lave observationer til opdagelser."

Langsigtede ændringer

Fordi de signaler, der sendes over ciliærsynapsen, muliggør ændringer i genomisk materiale i kernen, er de sandsynligvis ansvarlige for længerevarende ændringer i neuroner end signaler, der overføres fra axoner til dendritter, siger forskerne. Disse ændringer kan vare alt fra timer til dage til år, afhængigt af de proteiner, kromatinet koder for.

Den nye forskning kiggede specifikt på receptorer for serotonin, en neurotransmitter, der er udbredt i hjernen, og som spiller en vigtig rolle i årvågenhed, hukommelse og frygt. Der er mindst syv til 10 andre receptorer på cilia for forskellige neurotransmittere, som nu skal undersøges. Cilia på andre celler ud over hjernen, såsom leveren og nyren, fortjener også et nærmere kig.

En bedre forståelse af rollen af ​​disse ciliære synapser og receptorer kunne hjælpe forskere med at udvikle mere selektiv medicin. Lægemidler, der er målrettet mod serotonintransportere, bruges til at behandle depression, mens serotonin også er forbundet med vores søvn-vågen-cyklus.

"Alt, hvad vi lærer om biologi, kan være nyttigt for folk til at leve et bedre liv," siger Clapham. "Hvis du kan finde ud af, hvordan biologi virker, kan du ordne tingene." + Udforsk yderligere

Primære cilia i medulloblastom:Mekanismer giver mulighed for behandling