Hvad kan havsprøjt fortælle os om neurodegeneration?

Et lille havdyr med en mærkelig livsstil kan give værdifuld indsigt i menneskelige neurodegenerative lidelser, såsom Alzheimers sygdom, ifølge videnskabsmænd ved Stanford Medicine.

Botryllus schlosseri, også kaldet en stjernesækdyr, er menneskers nærmeste evolutionære slægtning blandt hvirvelløse dyr i havet. Fastgjort til klipper langs kysten fremstår den som en lille blomsterformet organisme. Stjernekapper starter livet som små haletudse-lignende væsner med to hjerner, der svømmer i havet. Men til sidst driver de ned fra overfladen, slår sig ned i et stillestående liv på en klippe og slutter sig til en koloni af andre sækdyr.

Efterhånden som sækdyret, også kendt som en havsprøjt, tilpasser sig sin nye sofa-kartoffel-livsstil, mister den hjernekraft:Den ene af de to hjerner, dens brug til sønavigation nu er forældet, begynder at opløses. Den måde, hvorpå hvirvelløse dyrs hjerne degenererer og forsvinder, har vigtige paralleller til den måde, hjernen degenererer ved menneskelige neurale lidelser, sagde Irving Weissman, MD, direktør for Instituttet for Stamcellebiologi og Regenerativ Medicin.

I et papir offentliggjort den 11. juli i Proceedings of the National Academy of Sciences , viste Weissman og hans kolleger, at mange af generne forbundet med neurodegeneration i Botryllus har analoger til generne forbundet med neurodegeneration hos mennesker. Hvad mere er, sagde forskerne, genetiske ændringer, der opbygges over årtier i Botryllus-kolonierne, påvirker neurodegeneration på mange af de samme måder, som aldersrelaterede genetiske ændringer påvirker neurodegeneration hos ældre mennesker.

Weissman og andre videnskabsmænd mener, at Botryllus er den moderne repræsentant for begyndelsen af ​​hvirveldyrgrenen af ​​livets træ. Hvert dyr med en rygrad, tror de, udviklede sig først fra denne lille hav-sækdyr.

"Selvom vejen, der førte til mennesker, delte sig langt tilbage i tiden, kan de væsentlige ting forblive de samme," sagde Weissman, der er Virginia og D.K. Ludwig Professor i Clinical Investigation in Cancer Research, og er co-senior forfatter på papiret sammen med videnskabsmanden Ayelet Voskoboynik, Ph.D., som leder undersøgelser af denne marine organisme på Stanfords Hopkins Marine Station i Pacific Grove. Postdoc Chiara Anselmi, Ph.D., er første forfatter på papiret.

Trække paralleller

Botryllus' livscyklus byder på en masse fordele som modelorganisme for undersøgelser af neurodegeneration:Hver uge formerer hver Botryllus-organisme i en koloni sig ukønnet og producerer to til fire knopper, der bliver til nye organismer. Hver knopp fuldender sin udvikling inden for to uger, lever som voksen i en uge og forværres derefter og dør på den sidste dag i den tredje uge.

Forskerne troede oprindeligt, at antallet af Botryllus' neuroner ville forblive stabilt i det meste af den sidste uge af dets voksenstadie, sagde Anselmi. Men det var ikke det, de så. "Der er et specifikt mønster af neural degeneration," sagde hun. "Ud af omkring 1.000 gener, der er involveret i neural degeneration, fandt vi ud af, at 428 er gener, der deles af mennesker og Botryllus."

Ud over deres hurtige livscyklus tilbyder Botryllus en anden fordel som forskningsmodel - det ser ud til at akkumulere mutationer i dets gener på samme måde som mennesker. Botryllus-kolonierne i denne undersøgelse har eksisteret i mere end 20 år. Fordi organismerne i kolonien formerer sig ukønnet gennem en stamcellemedieret proces, er deres stamceller de eneste celler i kolonierne, der opretholdes gennem årene, og de akkumulerer højst sandsynligt defekter over tid på samme måde som menneskelige gener gør.

Ældre stamceller, mindre hjerner

Ældre mennesker udvikler neurodegenerative sygdomme oftere end unge mennesker, og menneskelige neurale stamceller er mindre aktive, når de er ældre, sammenlignet med når de er unge. Et lignende mønster ses i gamle Botryllus-kolonier.

"Der sker noget med stamcellerne i kolonien undervejs, og efter 20 år kan de ikke regenerere, som de gjorde, da de var unge," sagde Voskoboynik. "Der er en reduktion i neuroner på næsten 30 % i individuelle hjerner i den gamle koloni, og selv på toppen af ​​neural udvikling kan de ældre kolonier ikke matche den neurale generation af unge kolonier. Det er forbløffende, at man hos en hvirvelløse dyr kan se de samme ændringer i gener fra ung til gammel, som du ser hos aldrende mennesker."

Desuden deler sækdyrene i de aldrende kolonier en molekylær lighed med mennesker, der har Alzheimers sygdom, den neurodegenerative sygdom, der normalt rammer i de sidste årtier af livet, sagde Voskoboynik. Et af kendetegnene for Alzheimers er en ophobning af amyloid plaques, som dannes, når amyloid precursor proteiner (APP) glom sammen. "Når individer i de gamle kolonier gennemgår den aseksuelle cyklus, laver de ikke kun langt færre neuroner, men disse neuroner har en masse APP," sagde Weissman.

Fordi ingen kender årsagen til Alzheimers sygdom eller betydningen af ​​amyloide plaques i neuronerne, håber forskerne, at Botryllus kan være en stærk platform til at studere sygdommen.

"Vi kan nemt skabe 250 afkom hver uge og studere forskellige aspekter af deres neurale udvikling og degeneration. For eksempel kan vi blokere specifikke veje, der kan føre til amyloidophobning eller andre aspekter af Alzheimers neurodegeneration," sagde Weissman.