Hvordan bakterier gemmer information for at dræbe vira (men ikke sig selv)

I løbet af de sidste par år har CRISPR grebet overskrifter for at hjælpe med at behandle patienter med så forskellige tilstande som blindhed og seglcellesygdom. Men længe før mennesker valgte CRISPR til at bekæmpe genetiske lidelser, brugte bakterier CRISPR som et immunsystem til at bekæmpe vira.

I bakterier virker CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) ved at stjæle små stykker DNA fra inficerende vira og lagre disse bidder i bakteriernes gener. Disse bidder af DNA, kaldet spacere, kopieres derefter for at danne små tags, som hæfter til proteiner, der flyder rundt, indtil de finder et matchende stykke DNA. Når de finder et match, genkender de det som en virus og skærer det op.

Nu, en artikel udgivet i Current Biology af forskere fra University of Pennsylvania Department of Physics and Astronomy viser, at risikoen for autoimmunitet spiller en nøglerolle i udformningen af, hvordan CRISPR gemmer viral information, og vejleder, hvor mange spacere bakterier holder i deres gener, og hvor lange disse spacere er.

Ideelt set bør spacere kun matche DNA, der tilhører virussen, men der er en lille statistisk chance for, at spaceren matcher en anden del af DNA i selve bakterien. Det kunne betyde død fra en autoimmun reaktion.

"Det adaptive immunsystem hos hvirveldyr kan producere autoimmune lidelser. De er meget alvorlige og farlige, men folk havde ikke rigtig overvejet så nøje for bakterier," siger Vijay Balasubramanian, hovedefterforsker for avisen og Cathy og Marc Lasry-professoren i Fysik i School of Arts &Sciences.

Afbalancering af denne risiko kan sætte bakterierne i noget af en evolutionær binding. At have flere spacere betyder, at de kan gemme mere information og afværge flere typer vira, men det øger også sandsynligheden for, at en af ​​spacerne kan matche DNA'et i bakterierne og udløse en autoimmun reaktion.

Balasubramanian indså sammen med medforfatterne Hanrong Chen fra Genome Institute of Singapore og Andreas Mayer fra University College London, at bakterierne kunne komme uden om dette ved at have længere spacere. I lighed med hvordan en længere adgangskode kan være sværere at knække, ville en længere spacer være mindre tilbøjelige til at matche med selve bakteriens DNA. Dette betyder, at bakterier med længere afstandsstykker ville være i stand til at have flere afstandsstykker samlet set uden risiko for at udløse en autoimmun reaktion.

Med denne idé i hånden byggede forskerne en matematisk model til at beregne forholdet mellem spacerlængde og det samlede antal spacere, som bakterierne skulle være i stand til at opbevare uden at risikere en autoimmun reaktion.

Da de havde udarbejdet den matematiske model, tjekkede de, om deres forudsigelse holdt stik i faktiske bakterier, ved at se på CRISPR-DNA'et fra tusindvis af arter og sammenligne afstandsstykkets længde med antallet af gemte spacere.

Forskerne fandt et konsistent, tæt forhold mellem afstandsstykkers længde og antallet af afstandsstykker.

"Overraskelsen for mig er, at det passede så forbandet godt lige ved at komme ud af boksen," siger Balasubramanian. "Dette er en meget enkel teoretisk ramme. Der er en risiko for autoimmunitet, men det er rart at have mere immunhukommelse, og du skal balancere disse to overvejelser. Det er bare meget, meget sjældent, at noget så simpelt matcher dataene."

Balasubramanian siger, at modellens succes viser, at denne ramme af enkle, matematiske afvejninger kan gælde for mere komplekse systemer, såsom hvirveldyrs immunsystemer, herunder mennesker.

"Bare ved at gøre den statistiske form for ræsonnement kan du gøre en masse fremskridt," siger han. "Så måske kan vi gå tilbage til hvirveldyrs immunitet og bruge de samme teknikker."

Denne undersøgelse er også blandt de første til at beskrive vigtigheden af ​​det autoimmune respons i bakterier. Balasubramanian og hans samarbejdspartnere håber, at fremtidige undersøgelser af CRISPR vil overveje risikoen for autoimmunitet.

Hvad angår fremtidigt arbejde i hans gruppe, sigter han mod at udforske, hvordan CRISPR gemmer information som reaktion på udviklende vira. Og mens en statistisk model for udviklende bakteriegener kan synes langt væk fra dagligdagen, siger Balasubramanian, at dette arbejde lægger et grundlag for en bredere forståelse af immunitet på måder, der kan muliggøre dybere indsigt i vira såsom sæsonbestemt influenza eller ny SARS-CoV -2 varianter.

Siger Balasubramanian:"Dette er alle brikker i et større puslespil."