Nye kandidatgener for menneskelig mandlig infertilitet fundet ved at analysere gorillas usædvanlige reproduktive system

På trods af deres formidable kroppe mangler mandlige gorillaer i et bestemt område af deres anatomi.

De har de mindste peniser og testikler af alle aber og producerer en lav mængde sæd, der hverken svømmer hurtigt eller binder sig let til æg. Faktisk kan deres reproduktionssystem fungere på det lavest mulige niveau for et pattedyr.

Med gorillaer, der deler en fælles forfader og over 98 % af deres DNA med mennesker, kan genetikken bag deres unormale kønsorganer og sædceller indeholde svar om infertilitet hos mænd.

Et forskningshold ledet af University at Buffalo har fundet ud af, at nogle af de samme gener, hvis mutationer gav anledning til et lavtfungerende mandlig gorilla-reproduktionssystem, også kan være ansvarlige for menneskelig mandlig infertilitet.

I en undersøgelse offentliggjort 9. maj i eLife , identificerede forskere 109 reproduktionsrelaterede gorillagener, der ofte muteres, når de er til stede hos infertile mænd. Der er sandsynligvis endnu flere, der mangler at blive identificeret.

"Vi har et sæt gener, der er involveret i sædbiologi og har signaturer af skadelige mutationer, når de er i gorillaer. Vi kan så se på de samme gener hos infertile mænd og se, om de har mutationer," siger studiets hovedforfatter, Vincent Lynch, Ph.D., lektor i biologiske videnskaber ved UB College of Arts and Sciences.

"Her fungerer gorillagenomet i det væsentlige som et opdagelsesværktøj til at finde kandidatgener til menneskelig mandlig fertilitet, som vi tidligere ikke ville have været i stand til at identificere."

Gorillaer mangler sædkonkurrence

Hangorillaers små kønsorganer og lave sædceller kan tilskrives deres polygyne parringssystem. Alfahan-sølvryggens skræmmende figur giver ham næsten eksklusiv adgang til hunnerne i sin gruppe, så hans sædceller konkurrerer ikke med andre hanners sædceller i den kvindelige forplantningskanal.

"Der er to måder at konkurrere om venner på:Du kan enten bruge din krop eller din sæd," siger Lynch. "De fleste pattedyr bruger en kombination af begge. Gorillaer bruger kun deres kroppe."

Denne mangel på sædkonkurrence førte sandsynligvis til udviklingen af ​​små testikler med få sædproducerende celler, såvel som strukturelt unormale og immotile sædceller. Disse former for skadelige genmutationer ville normalt blive slettet fra en population gennem det, der er kendt som rensende selektion, men nogle gange er renseselektion så afslappet, at mutationer bliver fikseret inden for en art over tid.

Det UB-ledede forskerhold spekulerede på, om identifikation af afslappede gener i gorillaer kunne føre til identifikation af gener, der er afgørende for menneskelig fertilitet.

Infertilitet påvirker cirka 5%-7% af par på verdensplan, men den underliggende genetik er ikke godt forstået. For det første er der omkring 22.000 gener i en enkelt person. Selvom der findes en mutation i en af ​​dem, er det svært at vide, om det påvirker evnen til at reproducere.

"Så i stedet for at se på alle en mands gener for sjældne mutationer, kan du kun se på de gener, hvis gorilla-modstykker forårsager unormal sædbiologi," siger Jacob Bowman, Ph.D., en postdoc-forsker i Lynchs laboratorium og undersøgelsens første forfatter.

'Afslappede' gorillagener muteres ofte hos infertile mænd

For det første brugte forskere modeller drevet af UB's Center for Computational Research (CCR) til at søge efter signaturer af afslappet rensende selektion i et datasæt med mere end 13.000 gener på tværs af 261 pattedyr. Af disse gener viste 578, eller 4,3 %, sådanne signaturer i gorilla-slægten.

For at afgøre, hvilke af disse afslappede gorillagener, der påvirker mandlig fertilitet, slettede holdet dem i frugtfluen Drosophila melanogaster.

"De fleste af de gener, der er vigtige for reproduktiv biologi, er bevaret på tværs af mange forskellige arter, herunder Drosophila, og du kan udføre disse tab af funktionseksperimenter i skala i Drosophila på en måde, som du ikke kan i andre organismer," Lynch siger.

Undertrykkelse af disse gener i frugtfluer bekræftede, at mange af dem er afgørende for mænds reproduktive funktion, herunder 41 gener, der ikke tidligere var forbundet med mandlig fertilitet.

Dernæst sammenlignede forskere de afslappede gorilla-gener med en genomisk database med 2.100 infertile mænd, fra dem med lavt sædtal til ingen sæd. I alt fandt de, at 109 af de afslappede gorillagener var betydeligt beriget for tab af funktionsmutationer hos infertile mænd, hvilket indikerer, at disse gener sandsynligvis er forbundet med menneskelig mandlig infertilitet.

"For blot et par år siden var der ikke nok sekventerede genomer og computerkraft til at udføre denne form for undersøgelser," siger Lynch. "Efterhånden som videnskaben indsamler flere genetiske data, får vi en bedre forståelse af, hvorfor infertilitet opstår."

Flere oplysninger: Jacob D. Bowman et al., Gennemgribende afslappet selektion på spermatogenesegener, der falder sammen med udviklingen af ​​polygyni hos gorillaer, eLife (2024). DOI:10.7554/eLife.94563.1

Journaloplysninger: eLife

Leveret af University at Buffalo