Forskere opdager nøglefunktionerne ved terapeutisk lovende jumbovirus
Antibiotisk medicin blev en populær behandling for bakterielle infektioner i det tidlige 20. århundrede og opstod som et transformationsværktøj i menneskers sundhed. Gennem midten af århundredet blev der jævnligt udviklet nye antibiotika i medicinens guldalder.
Men så udviklede bakterier sig. De fandt nye måder at undgå antibiotikabehandlinger på, hvilket gjorde mange ubrugelige. Efterhånden som nye antibiotikakilder tørrede op, eskalerede bakterielle infektioner til nutidens globale sundhedskrise med antibiotikaresistens.
Forskere ser nu på en usædvanlig allieret, vira, for at hjælpe med at imødegå denne stigende trussel. For nylig har forskere fokuseret på vira kendt som bakteriofager som et nyt værktøj til at behandle og afvæbne antibiotika-resistente bakterier. Særlig opmærksomhed er blevet lagt på "jumbo"-fager - vira, der for nylig er blevet opdaget at have ekstremt store genomer - der kunne udnyttes som specielle leveringsmidler, der ikke kun kan dræbe bakterier, men kan konstrueres til at levere antibiotika direkte til infektionskilden.
Men for at kunne levere nye terapeutiske midler gennem fag, skal videnskabsmænd først forstå den ekstraordinære biologiske sammensætning og mekanismer inde i disse mystiske vira.
Forskere fra University of California San Diego School of Biological Sciences og deres kolleger ved UC Berkeleys Innovative Genomics Institute og Chulalongkorn University i Bangkok har taget et væsentligt skridt fremad med at dechifrere adskillige nøglefunktioner inden for jumbofager.
"Disse jumbofager har store genomer, som i teorien kunne manipuleres til at bære nyttelast, der mere effektivt dræber bakterier," sagde Joe Pogliano, professor ved UC San Diego ved School of Biological Sciences og seniorforfatter til et nyt papir offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Sciences . "Problemet er, at deres genom er indelukket, så det er ikke let at få adgang til. Men nu har vi opdaget nogle af dets nøgleelementer."
Som beskrevet i papiret fokuserede forskning ledet af School of Biological Sciences kandidatstuderende Chase Morgan på jumbo Chimalliviridae-fager, der viste sig at replikere inde i bakterier ved at danne et rum, der ligner kernen inde i cellerne i mennesker og andre levende organismer. Chimalliviridae's kernelignende rum adskiller og importerer selektivt visse proteiner, der tillader det at replikere inde i værtsbakterierne. Men hvordan denne proces udvikler sig, havde været en forvirrende del af processen.
Ved hjælp af nye genetiske og cellebiologiske værktøjer identificerede Morgan og hans kolleger et nøgleprotein, som de kaldte "proteinimportør af Chimallivirus A" eller PicA, der fungerer som en type natklubudsmider, der selektivt handler med proteiner ved at give adgang til kernen for nogle, men nægter andre adgang. PicA, fandt de, koordinerer godsproteinhandel på tværs af fagkernens beskyttende skal.
"Bare det faktum, at denne virus er i stand til at opsætte denne utroligt komplekse struktur og transportsystem, er virkelig fantastisk, og den slags, som vi ikke har set før," sagde Morgan. "Det, vi tænker på som kompleks biologi, er normalt forbeholdt højere livsformer med mennesker og vores titusindvis af gener, men her ser vi funktionelt analoge processer i et forholdsvis lille virusgenom på kun cirka 300 gener. Det er nok det enkleste selektive transportsystem, som vi kender til."
Ved at bruge CRISPRI-ART, et programmerbart RNA-værktøj til at studere genomer, var forskerne i stand til at demonstrere, at PicA er en væsentlig komponent i Chimalliviridae-kernens udvikling og replikationsprocessen.
"Uden enkelheden og alsidigheden af RNA-målrettede CRISPR-teknologier ville det være næsten umuligt at stille og besvare disse spørgsmål direkte. Vi er virkelig spændte på at se, hvordan disse værktøjer opklarer mysterierne kodet af faggenomer," sagde medforfatter Ben Adler, en postdoktor, der arbejder under den nobelprisvindende CRISPR-pioner Jennifer Doudna.
Bakterier og vira har deltaget i en form for våbenkapløb i milliarder af år, der hver især har udviklet sig for at modvirke den andens tilpasninger. Forskerne siger, at det sofistikerede PicA-transportsystem er et resultat af den intense, vedvarende evolutionære konkurrence. Systemet har udviklet sig til at være både meget fleksibelt og meget selektivt, hvilket kun tillader vigtige gavnlige elementer inde i kernen. Uden PicA-systemet ville bakteriernes defensive proteiner arbejde sig ind og sabotere virusets replikationsproces.
Sådan information er afgørende, da forskere med Emerging Pathogens Initiative og UC San Diego's Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics stræber efter at lægge grunden til i sidste ende genetisk at programmere fag til at behandle en række dødelige sygdomme.
"Vi havde virkelig ingen forståelse af, hvordan proteinimportsystemet fungerede, eller hvilke proteiner der var involveret tidligere, så denne forskning er det første skridt i forståelsen af en nøgleproces, der er afgørende for, at disse fag kan replikere med succes," sagde School of Biological Sciences kandidatstuderende Emily Armbruster, en papirmedforfatter. "Jo mere vi forstår disse væsentlige systemer, jo bedre vil vi være i stand til at konstruere fag til terapeutisk brug."
Fremtidige mål for sådanne genetisk programmerede vira inkluderer Pseudomonas aeruginosa-bakterier, som er kendt for at forårsage potentielt dødelige infektioner og udgøre en risiko for patienter på hospitaler. Andre lovende mål omfatter E. coli og Klebsiella, som kan forårsage kroniske og tilbagevendende infektioner og i nogle tilfælde komme ind i blodbanen, hvilket kan være livstruende.
Flere oplysninger: Chase J. Morgan et al., En essentiel og meget selektiv proteinimportvej kodet af nucleus-dannende fag, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2321190121
Journaloplysninger: Proceedings of the National Academy of Sciences
Leveret af University of California - San Diego
Varme artikler
-
Forskere udvikler en ny tilgang til at identificere vigtige uopdagede funktioner af proteinerSalk-forskere (fra venstre) John Lubin, Vicki Lundblad og Tim Tucey udvikler en ny tilgang til at identificere vigtige uopdagede funktioner af proteiner. Kredit:Salk Instituttet I cellens travle om -
Saftig forskning afdækker nyt genom inden for tomatfamilienSyntensmønstre mellem tomat og Iochroma cyaneum. Tomat- og I. cyaneum-kromosomer er vist med linjer, der forbinder synteniske segmenter. Linjefarvning følger tomat. Længden af hvert kromosom er mark -
Genomanalyse af tidlig planteslægt kaster lys over, hvordan planter lærte at trives på landMarchantia polymorpha thallus i vegetativ form. Kopformede strukturer på overfladen er gemmakopper (cupules), reproduktive organer, der producerer aseksuelle forplantninger (gemmae). Billedet supplere -
Forskere opretter nye bogstaver for at forbedre DNA -funktionerIBN -forskere Dr. Ichiro Hirao og Dr. Michiko Kimoto holder en puslespil inspireret model af deres nye genetiske bogstaver - Ds og Px, som kan parre sig til det tredje DNA -basepar. Kredit:Agency for
- Tech-giganter sigter mod at koordinere kampen om misinformation:rapport
- Angkor Wats arkæologiske udgravninger giver nye spor til dets civilisationers tilbagegang
- Så du vil være en corona-kontaktsporer? Det er der en klasse til
- Graphene synapser fremmer hjernelignende computere
- Vil du forbedre din virksomheds præstation? Her er grunden til, at det kan hjælpe at ansætte dire…
- Aliens kan være mere som os, end vi tror