Opdagelse af en atypisk varmechokfaktor, HSF5, involveret i meiotiske mekanismer har implikationer for mandlig infertilitet

Forskere fra Kumamoto University har identificeret en ny varmechokfaktor (HSF), betegnet som HSF5, som spiller en afgørende rolle i fuldførelsen af ​​meiose og aktiveringen af ​​gener, der er afgørende for sæddannelse. Denne opdagelse giver værdifuld indsigt i de underliggende årsager til spermatogen svigt, den største bidragyder til mandlig infertilitet.

I modsætning til andre typiske varmechokfaktorer, som primært regulerer genekspression som reaktion på stress, såsom varmechok, spiller HSF5 desuden en specifik rolle i mandlig kimproduktion under meiose under ikke-stressforhold.

Ved eukaryot celledeling er genomisk information ligeligt fordelt til datterceller under mitose, hvorimod den halveres under en specialiseret type celledeling kaldet meiose, som er nødvendig for kønscelleproduktion. I mandlige kønsceller følger sæddannelsen afslutningen af ​​meiosen med flere genreguleringsprogrammer.

Imidlertid er mekanismerne, der styrer meiotisk progression, og de specifikke involverede transkriptionsfaktorer stadig dårligt forståede, hvilket udgør betydelige udfordringer inden for reproduktionsmedicin, især hvad angår mandlig infertilitet.

For at løse disse huller, sigter professor Kei-ichiro Ishiguro, adjunkt Ryuki Shimada og deres forskerhold på at klarlægge de mekanismer, der regulerer mandlig meiose, der fører til sædproduktion, med fokus på identifikation og karakterisering af relaterede transkriptionsfaktorer. Artiklen er publiceret i tidsskriftet Nature Communications .

I en tidligere undersøgelse identificerede holdet et meiose-switch-gen MEIOSIN, som aktiverer ekspressionen af ​​hundredvis af gener involveret i sæddannelse. Blandt disse gener opstod varmechokfaktor som et fokus for testiklerne på grund af testiklernes følsomhed over for varmestress, givet deres ydre positionering, som holder en temperatur på 3-4 grader Celsius lavere end kroppens indre temperatur på 37 grader Celsius.

Selvom hovedrollerne af varmechokfaktorer såsom HSF1, HSF2, HSF3 og HSF4 er blevet velidentificeret, er funktionen af ​​HSF5 stadig uklar.

"Om HSF5 deler lignende funktioner med andre varmechokfaktorer eller udviser helt andre funktioner, stiller et spændende spørgsmål, og at tage fat på dette spørgsmål var den oprindelige hensigt med vores undersøgelse," forklarer professor Ishiguro.

Overraskende nok, forskellig fra andre HSF'er, der reagerer på stress, viste undersøgelsen, at HSF5 spiller en væsentlig rolle i den meiotiske profase-progression i mandlige kønsceller under ikke-stress-forhold. HSF5 er påkrævet for progression ud over pachytenstadiet under spermatogenese, hvilket leder det meiotiske program mod færdiggørelse og aktiverer gener forbundet med sæddannelse.

Ligesom andre transkriptionsfaktorer binder HSF5 til DNA-promotorer for at regulere genekspression. Det, der kendetegner HSF5, er dens unikke målspecificitet. Forskningen afslørede, at det DNA-motiv, det genkender for binding til genpromotoren, adskiller sig fra dem, der er bundet af andre kanoniske HSF-familietransskriptionsfaktorer.

Alle disse fund understreger HSF5's atypiske rolle i genekspression under meiotisk profase hos mænd.

Resultaterne af denne undersøgelse blev valideret gennem eksperimenter på mus, med en afgørende erkendelse af, at HSF5 også er til stede i mennesker. I betragtning af at mange underliggende årsager til infertilitet hos mennesker, især i tilfælde af spermatogen svigt, forbliver uhåndgribelige, forventes resultaterne af denne undersøgelse at bidrage væsentligt til at forstå patogenesen af ​​mandlig infertilitet.

Flere oplysninger: Saori Yoshimura et al., Atypisk varmechok-transskriptionsfaktor HSF5 er kritisk for mandlig meiotisk profase under ikke-stress-forhold, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-47601-0

Journaloplysninger: Nature Communications

Leveret af Kumamoto University