Forskere foreslår, at mekanisk tryk udløser en nøglebegivenhed i HIV-infektion

Det er mere end 40 år siden begyndelsen af ​​hiv/aids-epidemien, og forskerne forstår stadig ikke helt, hvordan hiv trænger ind i og formerer sig i menneskeceller, hvilket har hindret udviklingen af ​​behandlinger.

Ny forskning udført af et hold fysikere ledet af professor ved Northeastern University, Mark Williams, arbejder på en løsning.

Der er ingen kur mod HIV, den virus, der forårsager AIDS, men der er behandlinger, der kan reducere mængden af ​​HIV i en patients krop og få virussen under kontrol.

Williams' team bekræftede for nylig en nøglemekanisme i infektionen af ​​celler, der kunne føre til bedre lægemidler.

"Målet med denne forskning er at forstå den [retrovirale] livscyklus meget bedre, så der kan udvikles bedre lægemidler til HIV," siger Williams. "Og dette er en stor del af livscyklussen at angribe med stoffer."

Undersøgelsen, udført af Williams' team i samarbejde med Vinay Pathak og forskningsbiolog Ryan Burdick i hans laboratorium ved National Cancer Institute, så på processen med "afcoating" - når det virale DNA bryder ud af den originale hiv-kapsidskall, der har indtastet en celle.

Hvad der udløste afbelægningsprocessen var tidligere ukendt. Man mente, siger Williams, at nogle virale eller værtsfaktorer lancerede denne proces.

Den nye forskning, offentliggjort i Science Advances , viser, at uncoating kunne være en naturlig proces med mekanisk tryk, der opbygges og få proteinskallen, der omgiver HIV-genomet til at bryde op, en teori, som først blev foreslået af samarbejdspartner Ioulia Rouzina fra Ohio State University.

Et af de vigtigste resultater af undersøgelsen er, at det virale DNA skal være større end en specifik minimumsstørrelse for at skabe tilstrækkeligt tryk på skallen. Ryan Burdick observerede, at vira med for lidt DNA ikke kan afsløre og inficere værtsceller, mens forskningsmedarbejder Michael Morse fra Northeastern viste, at viralt nukleocapsidprotein kondenserer DNA'et for at forhindre for tidlig afbelægning.

At forstå, hvor og hvordan afcoatingen sker, siger Williams, skaber en mulighed for at forsøge at bruge lægemidler og påvirke proteinskallens stabilitet eller selve afcoatingprocessen.

"Fordi uncoating er afgørende for smitteevnen," siger han.

HIV, eller human immundefektvirus, er et retrovirus, der forårsager AIDS.

Som retrovirus bruger HIV ribonukleinsyremolekyler eller RNA som sin genomiske informationsbærer. Dette RNA omdannes til viralt DNA, der senere integreres i en værtscelles DNA. Den inficerede celle producerer derefter flere HIV-retrovira, der inficerer andre celler.

HIV overføres gennem direkte kontakt med HIV-inficerede kropsvæsker, såsom blod, sæd og vaginale væsker, eller fra en mor, der har HIV til sit barn under graviditet, fødsel og fødsel eller amning.

Virusset trænger ind i en menneskelig celle som en cellefri kegleformet viral kerne sammensat af en proteinskal, kaldet capsid.

HIV-kernen rummer det virale genom - to kopier af RNA; nukleocapsidprotein, et viralt protein, der hjælper med at pakke genomet inde i et lukket hulrum; og et par andre proteiner.

Et viralt DNA dannes ved en omvendt transkription af det virale RNA. Dernæst skal det nysyntetiserede virale DNA bryde ud af proteinskallen.

Williams sammenligner det virale RNA med en fleksibel streng, mens det virale DNA er som en stiv tråd, der udøver pres på proteinskallen. Hvis trykket skabt af DNA'et bryder skallen for tidligt, vil HIV-genomet blive frigivet til cytoplasmaet, den gelatinøse væske, der fylder indersiden af ​​værtscellen, og ødelagt af cellens immunsystem, før det kommer til cellekernen der holder sit DNA.

Forskerne var nødt til at lave en masse eksperimenter til den aktuelle undersøgelse, siger han, for at finde ud af, at nukleocapsidproteiner binder ikke kun til det virale DNA, men de binder også til RNA'et, når konverteringsprocessen er startet.

"RNA-genomet er der stadig, når du skaber DNA'et fra det genom," siger Williams. "Så du har øget mængden af ​​DNA og RNA i virussen, og det faktum, at der ikke er nok nukleocapsidprotein i kapsiden til at kondensere alt viralt DNA og RNA, er det, der ser ud til at udløse uncoatingen."

Denne mekanisme var ret overraskende, siger Williams, men den giver fysisk mening.

Flere oplysninger: Ryan C. Burdick et al., HIV-1 uncoating kræver lange dobbeltstrengede revers transkriptionsprodukter, Science Advances (2024). DOI:10.1126/sciadv.adn7033

Journaloplysninger: Videnskabelige fremskridt

Leveret af Northeastern University

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra Northeastern Global News news.northeastern.edu.