Forskere rapporterer om mekanismer for genregulerende divergens mellem arter

Nært beslægtede dyrearter kan se fysisk anderledes ud, men du kan blive overrasket over at lære, at disse forskelle ikke kun kan skyldes DNA-sekvensændringer, der ændrer proteiners struktur eller funktion, men også fordi ændringer i DNA'et påvirker, hvordan disse proteiner udtrykkes. For at tilføje det, kan ikke alle forskelle mellem arter alene forklares ved DNA-sekvensændringer.

Molekylærbiolog Emily Hodges, assisterende professor i biokemi, studerer de regulatoriske elementer i vores genom og er interesseret i at analysere, hvordan ændringer i DNA-sekvens påvirker genregulering.

Ekspressionen af ​​gener styres af DNA-sekvensregulerende elementer såsom genforstærkere, som hjælper med at øge ekspressionen af ​​et målgen.

Artsspecifikke ændringer i forstærkerfunktion kan skyldes DNA-sekvensændringer, der forekommer direkte i en enkelt forstærker (cis) eller i det cellulære miljø på en måde, der kan påvirke tusindvis af forstærkere (trans). For eksempel er en transkriptionsfaktor - et mobilt protein, der driver ekspression af et målgen - et transregulatorisk element, der kan binde og kontrollere forstærkere på forskellige kromosomer.

Historisk har forskere haft problemer med at bestemme de individuelle bidrag fra disse to mekanismer til genekspressionsdivergens.

Hodges's og den tidligere kollega Tony Capras laboratorier, som nu er lektor i epidemiologi og biostatistik ved University of California, San Francisco, brugte ATAC-STARR-seq - en reporterteknik i genomskala udviklet af Hodges-laboratoriet - til at adskille de relative bidrag fra cis- og trans-regulatoriske mekanismer til gen-regulatorisk divergens mellem de nært beslægtede mennesker og rhesus-makaker. Artiklen, "Human gene regulatory evolution er drevet af divergensen af ​​regulatorisk elementfunktion i både cis og trans," blev offentliggjort i Cell Genomics i april 2024.

Med ATAC-STARR-seq undersøgte forskerne – ledet af den nylige Hodges-laboratorieuddannede Tyler Hansen og den nyuddannede Capra-laboratorieuddannede Sarah Fong – på virkningerne af forskellige DNA-sekvenser (cis-ændringer) i sammenhæng med forskellige cellulære miljøer (transændringer) og vice versa og fandt et væsentligt højere antal transændringer i genregulerende aktivitet end tidligere observeret.

Forskelle mellem arter tilskrives ofte sekvens (cis) variation, men Hodges og Capra laboratorierne afslørede en væsentlig rolle for cellemiljø (trans) forskelle i at drive gen regulatorisk divergens mellem arter. Dette arbejde udfordrer den nuværende tankegang om, at cis regulatoriske ændringer ligger til grund for de fleste divergenser i regulatorisk aktivitet og argumenterer for en afgørende rolle for trans regulatoriske ændringer i at drive gen regulatorisk udvikling.

At analysere de relative bidrag fra cis- og transmekanismer til genreguleringsdivergens har implikationer for områderne genregulering, menneskelig populationsgenetik og primaterevolution.

Fremover søger Hodges at udvide resultaterne ud over menneskelig evolution for at forstå, hvordan cis- og transmekanismer for genregulering bidrager til forskelle i menneskelig sygdomsrisiko. Disse spørgsmål er afgørende for at forstå sygdomme som kræft, hvor samspillet mellem sekvensændringer, epigenetik og cellulært miljø i høj grad påvirker sygdomsudfald.

En preview-artikel, der diskuterer denne forskning, blev offentliggjort i samme nummer af Cell Genomics .

Flere oplysninger: Tyler J. Hansen et al., Human gen-regulatorisk udvikling er drevet af divergensen af ​​regulatoriske elementfunktioner i både cis og trans, Cell Genomics (2024). DOI:10.1016/j.xgen.2024.100536

Megan Y. Dennis, Transformering af vores forståelse af artsspecifik genregulering, Cell Genomics (2024). DOI:10.1016/j.xgen.2024.100540

Journaloplysninger: Cellegenomik

Leveret af Vanderbilt University