Undersøgelse viser, hvordan celler forhindrer skadelige ekstra kopier af DNA

Et team af forskere fra Francis Crick Institute og University of Cambridge har opdaget, hvordan celler forhindrer, at skadelige ekstra kopier af DNA bliver lavet ved et uheld. Arbejdet kan bane vejen for forståelse og behandling af kræftformer samt visse autoimmune sygdomme.

Celler laver løbende kopier af deres DNA, så de derefter kan dele sig. Dette kræver udpakning af DNA-dobbelthelixen og kopiering af hver af de to strenge som skabelon for nyt DNA. Kopierne bliver derefter omhyggeligt korrekturlæst for at fange kopieringsfejl. Men på trods af al denne omhu bliver et stykke DNA ved en fejl kopieret to gange og danner et ekstrakromosomalt DNA (ecDNA) fragment.

Celler har måder at nedbryde disse ekstra kopier, når de først er dannet, men hvis de ikke hurtigt nok nedbrydes, kan de forårsage kaos. I 2013 viste Francis Crick-teamet, at ecDNA'er kan sys tilbage til kromosomalt DNA, hvilket forårsager deletioner og omlejringer, der kan bidrage til kræft og autoimmun sygdom.

Forskerne opdagede, at de proteiner, der er ansvarlige for at starte kopiering af DNA'et, kendt som helicaser, også giver den første kontrol for ecDNA-dannelse. Helikaserne kan fortælle, om DNA'et allerede er pakket ud og derfor ikke bør kopieres, for eksempel hvis DNA'et ved et uheld allerede er blevet kopieret to gange.

Holdet viste, at helicaserne bærer en lille kemisk modifikation kaldet en methylgruppe, som forhindrer dem i at starte kopiering af DNA'et, hvis DNA'et allerede er åbent. Hvis dette mislykkes, og kopieringen starter, binder andre proteiner sig til enderne af DNA'et og rekrutterer hurtigt enzymer til at ødelægge det.

Fundene er med til at kaste lys over nogle sygdomme, der er forårsaget af mutationer i helikaserne. For eksempel er mutationer, der fjerner methylgruppen, forbundet med for tidlig aldring, mens mutationer, der forhindrer binding til enderne af DNA'et, er impliceret i cancer og autoimmune sygdomme.

Yderligere forskning vil se på, om de proteiner, der er involveret i påvisning og ødelæggelse af ecDNA'er, kan udnyttes til at udvikle nye terapier til cancer og autoimmune sygdomme.

Forskningen blev finansieret af Francis Crick Institute, Cancer Research UK, Wellcome Sanger Institute og Medical Research Council.