Nøgletrin i, hvordan bakterier opnår lægemiddelresistens afsløret

Forskere ved The Australian National University (ANU) har opdaget et vigtigt skridt i, hvordan bakterier opnår lægemiddelresistens, hvilket baner vejen for nye antibiotika og behandlinger.

Undersøgelsen, offentliggjort i det førende tidsskrift Nature Microbiology, har afsløret, hvordan AcrAB-TolC effluxpumpen, der findes på den ydre membran af mange bakterier, ændrer sin form for at eksportere lægemidler og give resistens.

Det internationale team brugte kryo-elektronmikroskopi til at afbilde pumpens atomare struktur, hvilket gav det længe søgte svar på, hvordan den åbner for at tillade udstrømning af antibiotika.

Forståelse af AcrAB-TolC-pumpens mekanisme åbner vejen for potentielle behandlinger, der kan vende bakteriel lægemiddelresistens.

Bakteriepumpen består af membranfusionsproteinet, AcrA, multilægemiddeltransportøren, AcrB, og den ydre membrankanal, TolC.

AcrB indeholder to tragtlignende rum, der binder og eksporterer antibiotika.

Når antibiotika kommer ind i det første rum, ændrer tragten form, hvilket gør det muligt at føre antibiotika over i den anden tragt til eksport fra cellen.

For at forstå de strukturelle ændringer, der er nødvendige for at pumpe lægemidler ud af cellen, brugte forskerne nanodiscs, som er små skiver af lipidmembran, til at stabilisere pumpens forskellige komponenter i deres oprindelige miljø.

De fandt en række mellemprodukter, der afslørede, hvordan de to rum af AcrB deformeres for at tillade antibiotika at blive flyttet fra den ene tragt til den anden.

Professor Michelle Chang fra ANU Research School of Chemistry og ARC Center of Excellence in Advanced Molecular Imaging, sagde:"AcrAB-TolC-pumpen er notorisk svær at studere på grund af dens dynamiske natur og ustabilitet, når den fjernes fra cellemembranen.

"At være i stand til at generere stabile mellemprodukter og observere de strukturelle ændringer i realtid ved hjælp af cryo-EM, har gjort det muligt for os at forstå pumpens mekanisme som aldrig før.

"Dette åbner potentialet for at hæmme dets funktion og blokere udstrømningen af ​​antibiotika, hvilket i det væsentlige genopretter effektiviteten af ​​lægemidlerne."

Dr. Emma Taylor fra ANU Research School of Chemistry sagde:"Brugen af ​​nanodiske har gjort det muligt for os at få ny indsigt i, hvordan sådanne membranproteinkomplekser fungerer.

"Dette studie giver ikke kun et væld af viden om dette særlige pumpekompleks, det introducerer også metoder, der kan anvendes på en bred vifte af multi-komponent membranproteiner."

Forskerholdet omfattede forskere fra ANU, University of Melbourne og University of Illinois i Chicago.