Nye spor til, hvordan gatekeeper for cellekernen fungerer

Det nukleare porekompleks (NPC), en massiv proteinstruktur, der styrer bevægelsen af ​​molekyler ind og ud af cellekernen, står som en af ​​de mest imponerende bedrifter inden for cellulær arkitektur. Nu har forskere ved University of California, Berkeley, opdaget nye detaljer om, hvordan NPC fungerer som en gatekeeper, der tillader nogle molekyler at passere igennem, mens de blokerer andre.

Resultaterne, offentliggjort i tidsskriftet Nature den 19. januar 2022, giver indsigt i, hvordan NPC hjælper med at kontrollere genekspression, DNA-replikation og andre væsentlige cellulære processer. De kan også føre til nye behandlinger for sygdomme forårsaget af defekter i nuklear transport, såsom visse typer kræft og neurodegenerative lidelser.

"NPC er som en travl by med konstant molekylær trafik," sagde Michael Rout, professor i molekylærbiologi ved UC Berkeley og en Howard Hughes Medical Institute-forsker, der ledede forskerholdet. "Vi har opdaget, hvordan en af ​​de vigtigste reguleringsmekanismer i NPC er kontrolleret."

NPC er et proteinkompleks, der spænder over kernehylsteret, den dobbelte membran, der omgiver cellekernen. Det er sammensat af cirka 30 forskellige proteiner, kaldet nukleoporiner, som samles for at danne en struktur, der er nogenlunde cylindrisk i form og omkring 100 nanometer i diameter.

NPC'et har to hovedfunktioner:at tillade visse molekyler at passere gennem den nukleare kappe, og at blokere andre. De molekyler, der får lov til at passere gennem NPC'en, omfatter proteiner, nukleinsyrer og små molekyler såsom ioner. De molekyler, der er blokeret, omfatter store molekyler såsom vira og proteinaggregater.

Forskerne brugte en række forskellige teknikker til at studere NPC, herunder kryo-elektronmikroskopi (cryo-EM), som gjorde det muligt for dem at visualisere NPC i hidtil usete detaljer. De fandt ud af, at NPC'et er reguleret af et specifikt proteinkompleks kaldet RanGTPase-cyklussen. RanGTPase-cyklussen er en række molekylære hændelser, der involverer omdannelsen af ​​et lille protein kaldet Ran fra en form, der er bundet til guanintriphosphat (GTP) til en form, der er bundet til guanindiphosphat (BNP).

Forskerne fandt ud af, at RanGTPase-cyklussen styrer åbningen og lukningen af ​​NPC ved at regulere aktiviteten af ​​et protein kaldet Nup153. Nup153 er et nukleoporin, der er placeret på den cytoplasmatiske side af NPC. Det fungerer som en gatekeeper, der blokerer bevægelsen af ​​molekyler gennem NPC, når den er bundet til RanGDP. Når RanGTP er til stede, frigives Nup153 fra NPC, hvilket tillader molekyler at passere igennem.

"RangTPase-cyklussen er en mesterregulator for nuklear transport," sagde Rout. "Vores resultater giver ny indsigt i, hvordan denne cyklus styrer NPC'en, og hvordan defekter i cyklussen kan føre til sygdom."