Jefferson-forskere afslører nye spor til, hvordan afgørende molekylære gatekeepere fungerer

Forskere fra Thomas Jefferson University har afsløret nye spor til, hvordan afgørende molekylære gatekeepere fungerer, hvilket åbner døren til terapier for en lang række sygdomme, der stammer fra gatekeeper-svigt, herunder diabetes, fedme og kræft.

I en trio af artikler offentliggjort i tidsskriftet Nature Communications beskrev forskerne funktionen af ​​et molekyle kendt som RAPTOR, som orkestrerer en celles reaktion på insulin. Mutationer i RAPTOR resulterer i insulinresistens og type 2 diabetes.

"RAPTOR er gatekeeperen, der tillader næringsstoffer at komme ind i en celle," sagde seniorforfatter Lewis C. Cantley, Ph.D., Meyer-direktør for Sandra og Edward Meyer Cancer Center ved Jefferson og en Howard Hughes Medical Institute Investigator. "Uden RAPTOR kan kroppen ikke regulere glukose ordentligt, og type 2-diabetes udvikles. At forstå RAPTORs rolle er afgørende for behandlingen af ​​insulinresistens og type 2-diabetes."

RAPTOR (regulatorisk associeret protein af mTOR) styrer en essentiel cellulær proces kaldet proteinsyntese. Hos mennesker med diabetes og fedme går RAPTORs cellulære vej i overdrev, hvilket fører til overproduktion af proteiner, der driver unormal celle- og vævsvækst.

Aviserne beskriver RAPTORs atomare struktur og interaktioner, når den skifter fra en slukket tilstand til en tændt tilstand, som at dreje en kontakt for at tænde et lys, når den udløses af insulin.

Forskerne bestemte strukturen af ​​RAPTORs to funktionelt adskilte domæner og opdagede, hvordan de interagerer med andre proteiner for at kontrollere denne molekylære switch. Denne mekanisme for allosterisk regulering repræsenterer et generelt koncept, der kunne anvendes på andre systemer.

"Allosterisk regulering er, hvordan kontakter vendes; det er hvordan RAPTOR tænder og slukker," sagde førsteforfatter Michael Hall, Ph.D., en forskningsassistent professor i biokemi og molekylærbiologi ved Thomas Jefferson University. "At finde ud af, hvordan RAPTOR regulerer kontakten, kan fortælle os, hvordan vi kan kontrollere den med terapeutiske midler."

"Med diabetes sætter den molekylære kontakt sig fast i 'on'-positionen," fortsatte Hall. "En potentiel terapeutisk strategi kunne være at tvinge kontakten til 'off'-position, hvilket stopper sygdomsprogression."

Andre forfattere omfatter:Yanqin Zhao, Ph.D., Yi Zheng, M.D., Ph.D. og Jing Chen, Ph.D., alle fra Thomas Jefferson University.

Støtte til denne forskning blev delvist leveret af National Institute of Health (R01DK112064 og R01DK099545) og Howard Hughes Medical Institute.

Artikelhenvisninger

Struktur og mekanisme af TOR-kinasedomænerne i kompleks med raptor-WD40-domænet. doi:10.1038/s41467-019-11372-1.

Molekylær basis for autoinhibering af menneskelig rovfugl. doi:10.1038/s41467-019-11369-6.

Struktur og mekanisme af RAPTOR ZnF-domænet i human mTORC1. doi:10.1038/s41467-019-11368-7.