Jeg. Aktivering af NF-κB:
1. Signalstier :NF-KB-aktivering kan udløses af en bred vifte af stimuli, herunder cytokiner, mikrobielle komponenter, stresssignaler og inflammatoriske mediatorer. Disse stimuli aktiverer specifikke signalveje, såsom Toll-like receptor (TLR) pathway eller tumor necrosis factor (TNF) receptor pathway.
2. IKK kompleks dannelse :Aktivering af disse signalveje fører til dannelsen af IκB kinase (IKK) komplekset, som består af to katalytiske underenheder (IKKα og IKKβ) og en regulatorisk underenhed (IKKγ/NEMO).
3. Phosphorylering og nedbrydning af IKB :IKK-komplekset phosphorylaterer inhibitor af NF-KB (IκB), et protein, der binder til og sekvestrerer NF-KB i cytoplasmaet. Fosforylering af IκB markerer det for nedbrydning af proteasomet.
II. Nuklear Translokation af NF-KB:
1. Udgivelse af NF-κB: Når først IκB er nedbrudt, frigives NF-KB fra dets hæmmende kompleks og translokeres fra cytoplasmaet til kernen.
2. Atomimport: Den nukleare translokation af NF-KB lettes af dens interaktion med importiner, proteiner, der er ansvarlige for at transportere molekyler ind i kernen.
III. DNA-binding og transkriptionel aktivering:
1. Danning af NF-κB-dimere: I kernen danner NF-KB homo- eller heterodimerer, oftest p50/p65-heterodimeren. Disse dimerer binder til specifikke DNA-sekvenser kendt som κB (kappa B)-steder i målgeners promotorer.
2. Coactivator Rekruttering: Binding af NF-KB til KB-steder rekrutterer forskellige coaktivatorer, proteiner, der hjælper med at forbedre transkriptionen. Denne rekruttering fører til samlingen af et transkriptionsinitieringskompleks.
3. Transskriptionel aktivering: Transkriptionsinitieringskomplekset letter transkriptionen af målgener til messenger-RNA (mRNA), som derefter oversættes til proteiner. Disse proteiner medierer de cellulære responser forbundet med NF-KB-aktivering, såsom inflammation, immunitet og apoptose.
IV. Forordning om negativ feedback:
1. Induktion af IκBα: For at forhindre overdreven NF-KB-aktivitet er negative feedback-mekanismer på plads. En sådan mekanisme involverer induktionen af IκBα, en inhibitor af NF-κB. IκBα er i sig selv et målgen for NF-κB, og dets induktion fører til sekvestrering af nyligt syntetiseret NF-KB, hvorved dets aktivitet begrænses.
2. Deubiquitinering og stabilisering af IκB :Derudover kan IκB stabiliseres ved deubiquitinering, en proces, der fjerner ubiquitin-tags, der markerer proteiner til nedbrydning. Deubiquitineringsenzymer, såsom A20, kan vende ubiquitineringen af IκB, forhindre dets nedbrydning og tillade det at binde og hæmme NF-KB.
Sammenfattende involverer reguleringen af NF-KB en stramt kontrolleret række af hændelser, lige fra dens aktivering af forskellige stimuli til dens nukleare translokation, DNA-binding og transkriptionel aktivering af målgener. Negative feedback-mekanismer sikrer, at NF-KB-aktivitet er passende afbalanceret, opretholder immunhomeostase og forhindrer overdreven inflammation. Dysregulering af NF-KB-signalering er blevet impliceret i forskellige sygdomme, herunder inflammatoriske lidelser, autoimmune sygdomme og cancer.