Klemning af vesikler gennem snævre forsnævringer viser løfte om målrettet lægemiddellevering

Vesikler, som levende celler, er membranomsluttede "sække" af væske, der kan dæmpe molekylær last, såsom farmaceutiske lægemidler. Hvis et lægemiddel med succes er indkapslet i en vesikelbærer, og bæreren forbliver intakt, det kan leveres direkte til terapeutisk behandling. Inde i værten, vesikler beskytter lægemiddellasten og kan effektivt målrette modtageceller for at levere stofferne sikkert. Denne type "målrettet" levering giver fordele i forhold til mere ekstreme behandlingsmetoder såsom kemoterapi, som kan skade raske celler i værten.

En stor udfordring, som målrettet lægemiddellevering står over for i dag, er effektivt at "lægge" et lægemiddel i en transportør uden at gå på kompromis med transportørens strukturelle integritet. En nyligt foreslået og lovende metode er at deformere en bærer mekanisk ved at klemme den gennem en smal, indsnævring af mikroskala. Denne mekaniske deformation skaber forbigående porer i bærermembranen - alias "mekanoporation" - for at forbedre membranens permeabilitet for makromolekyler og fremme effektiv optagelse af lægemidler.

Selvom denne metode lover, der er risici forbundet med brud på membranen, når bæreren deformeres.

Under det 88. årlige møde i The Society of Rheology, afholdes 12.-16. februar, i Tampa, Florida, Joseph Barakat, en doktorgradskandidat i kemiingeniør ved Stanford University, vil præsentere sit arbejde med at udvikle en model for vesikelklemning, der kan bruges til at forudsige og optimere lægemiddelpåfyldningsprocedurer.

"En præcis model kan have en utrolig forudsigelseskraft og omgå behovet for et udtømmende sæt eksperimenter, som kan være omkostnings- eller tidsbesparende, "forklarede han." Til dette formål, mit mål er at tilvejebringe rationelle designkriterier for den sarte manipulation af lægemiddelbærere for effektivt at indlæse farmaceutiske molekyler uden at ødelægge bærermembranen. "

Barakats arbejde er støttet af National Science Foundation under supervision af professor Eric Shaqfeh, hvis forskergruppe har taget en fundamental tilgang til modellering af vesikler i væskeflow.

Modellen tager højde for ligningerne af væskestrøm og membranmekanik. Disse ligninger er komplicerede og generelt, kræver en computer til deres løsning. "Fra mine computersimuleringer, Jeg forudsiger, hvor hurtigt en vesikel bevæger sig som reaktion på et påført tryk, samt hvor spændt membranen bliver under påvirkning af væskefriktion, "Barakat forklarede." Disse metrics er vigtige for praktisk manipulation af vesikler.

Den virkelige betydning af Barakats arbejde er, at selvom celleklemning har fået begrænset opmærksomhed i videnskabelig litteratur, det lykkedes ham at løse nogle fremragende problemer.

Først, han har vist, hvordan membranspændingen stiger med flowindeslutning, hvilket har konsekvenser for stoffets optagelse. "Dette indebærer, at beskeden tømning af en vesikel - via en forsigtig osmotisk ubalance - kan forhindre brud under klemning, "Påpegede Barakat.

Barakat har også identificeret den "geometriske tærskel" for vesikelmembranbrud som en minimal kanaldiameter. "Denne tærskel, som afhænger af vesikelform og størrelse, kan bruges til at vælge de passende dimensioner til et vesikelpresserapparat, for at undgå brud, " han sagde.

En af de direkte applikationer til Barakats arbejde er det rationelle design af mikrofluidiske anordninger til vesikelmekanisering og efterfølgende lægemiddeloptagelse. "Mine forudsigelser vil gøre smartere design af mikrofluidiske enheder i stand til at fange og deformere vesikler af enhver størrelse og form med rimelig lethed og ved høj gennemstrømning, " sagde Barakat.

Ud over dette, hans arbejde leverer effektkravene (drivtryk), forventede fejlslag (membranbrud), og hvordan man undgår fejl. "Den bredere anvendelse af min teori er at forudsige, hvordan celler opfører sig under indespærring, "Forklarede Barakat. Dette er vigtigt for at forudsige invasionen af ​​kræftceller gennem porøse netværk i kroppen, med hensyn til hvor hurtigt cellerne bevæger sig, og hvor meget modstand de støder på. Svar på disse spørgsmål kan bruges til at bremse metastase af kræft.

Barakats fremtidige arbejde vil fokusere på at udvide sin teori til at inkorporere en model for lægemiddelgennemtrængning gennem membranen, der tager hensyn til membranspændinger, og denne modellering, Barakat sagde, "kan så sammenlignes med eksisterende målinger med fluorescensmærkede molekyler, der indlæses i en lægemiddelbærer - hvilket bringer modellen fuld cirkel til den direkte anvendelse."