Forskere får gennembrud i antioxidantenzym forbundet med gulsot

Et japansk forskerhold involveret Osaka University undersøgte biliverdin reduktase, enzymet, der producerer bilirubin - et stof forbundet med gulsot - fra biliverdin (BV). To BV -molekyler blev fundet på enzymreaktionsstedet, i et usædvanligt stablet arrangement. Mutationsforsøg bekræftede, hvilket enzym aminosyre var nødvendigt for bilirubinproduktion. I den foreslåede mekanisme, denne aminosyre overfører hydrogen til et BV -molekyle, ved hjælp af den anden BV som en kanal. Dette hjælper med at søge efter medicin mod gulsot.

Osaka - gulsot, markeret med gulfarvning af huden, er almindelig hos spædbørn, men også et symptom på forskellige voksne sygdomme. Denne misfarvning skyldes overskydende bilirubin (BR), det stof, der giver galden sit gule skær. Imidlertid, BR er også en vital antioxidant, som på sunde niveauer beskytter celler mod peroxidskader. Dens produktion i kroppen, selvom, har længe været en kilde til usikkerhed.

Nu, et japansk forskningssamarbejde, der involverer Osaka University, mener, at det har svaret. BR vides allerede at være fremstillet af et beslægtet kemikalie, biliverdin (BV), af enzymet biliverdin reduktase (BVR). Enzymet ombrydes omkring BV og overfører to hydrogenatomer - et positivt og et negativt - for at producere den gule antioxidant. Imidlertid, biologer kunne ikke fastslå, hvilken del af enzymet der var kemisk involveret i processen (det aktive sted), eller hvor det positive brint kom fra. Resultaterne blev for nylig rapporteret i Naturkommunikation .

"Tidligere undersøgelser brugte BVR fra rotter, og kunne aldrig krystallisere enzymet godt nok til at bestemme, hvordan det binder sig til BV, "siger medforfatter af undersøgelsen Keiichi Fukuyama." Vi indså, at det samme enzym i Synechocystis-bakterier havde en næsten identisk foldform, men var lettere at undersøge ved røntgenkrystallografi. "

Til deres overraskelse, forskerne fandt to molekyler BV - et stablet på det andet - på det aktive sted, selvom kun en er konverteret til BR. Fra røntgendata, de udlede, hvorfor to var nødvendige. Den første BV, på grund af den retning, den vender mod at modtage det negative brint, kan ikke acceptere det positive brint direkte fra enzymet. I stedet, den anden BV fungerer som en hydrogenledning for at muliggøre processen, men er ikke selv konverteret til BR.

Fra strukturen, forskerne foreslog, hvilken af ​​enzymets 328 aminosyrer, der rent faktisk giver det positive hydrogenatom. Derefter, de udførte eksperimenter, hvor enzymerne blev muteret for specifikt at fjerne den aminosyre, mens de andre efterlades intakte. De resulterende enzymer, om det er fra bakterier, rotter, eller mennesker, var stort set ude af stand til at producere BR. Yderligere forsøg bekræftede, at rotte- og humane enzymer også brugte to BV -molekyler, ligesom bakterierne.

"Sådan pæn stabling af to substratmolekyler under enzymatiske processer er meget sjælden, "Fukuyama siger." En bedre forståelse af BR -produktion er ikke bare spændende for biokemi, men skulle hjælpe os med at udvikle lægemidler mod sygdomme præget af alvorlig gulsot fra overskydende BR, såsom hepatitis. "