Forsker sætter fokus på plaque-fremkaldende protein ved ALS og demens

I et nyligt papir offentliggjort i Journal of Biological Chemistry Yuna Ayala, Ph.D., assisterende professor i biokemi og molekylærbiologi ved Saint Louis University, og hendes forskerhold gjorde fremskridt med at forstå, hvordan et protein forårsager opbygning af skadelige plaques i neurodegenerative sygdomme som amyotrofisk lateral sklerose (ALS) og en form for demens kaldet frontotemporal lobar degeneration.

Ayala og hendes laboratorium studerer TDP-43, et protein, der binder til RNA og spiller en rolle i genekspression. I 2006 forskere opdagede, at TDP-43 var hovedtræk ved neurologiske lidelser som ALS og frontotemporal demens.

TDP-43 er et vigtigt protein bundet til celleoverlevelse, stofskifte og funktion, der er blevet bevaret af evolution hos dyr fra fluer til mennesker. Uden TDP-43, Forskere ser dyr udvikle lokomotivdefekter og forkortede levetider. Mus, der mangler dette protein, overlever ikke ud over det embryonale stadium. Det regulerer mange gener og styrer behandlingen af ​​messenger-RNA.

Når TDP-43 opbygges i celler, det får skadelig plak til at akkumulere; dette er et kendetegn for ALS og frontotemporal lobar degeneration. Det er også til stede i andre typer neurodegenerative sygdomme, herunder Alzheimers sygdom.

Ødelæggende sygdomme

ALS er en sen-debuterende sygdom; gennemsnitsalderen for diagnosen er 55. En ødelæggende sygdom uden helbredelse, de fleste mennesker dør inden for to til fem år efter diagnosen. ALS dræber motorneuroner i hjerne- og rygmarvsceller, forårsager manglende forbindelse til muskler og muskelatrofi. Det påvirker også neuroner i tungen og lemmerne.

Ud over ALS, TDP-43 findes i tilfælde af frontotemporal demens, en type demens, der adskiller sig fra Alzheimers sygdom. Hvor Alzheimers patienter udvikler hukommelsesproblemer, dem med frontotemporal demens mister hæmning og gennemgår et gradvist fald i adfærds- og taleevne.

TDP-43 er også knyttet til mindre neurodegenerative lidelser og, i en nylig opdagelse, er til stede hos mange patienter med Alzheimers sygdom, såvel. Selvom forbindelsen til Alzheimers endnu ikke er forstået, forskere spekulerer i, at TDP-43 kan være en sekundær patologi eller en markør for Alzheimers sygdom.

Blandt alle disse neurodegenerative lidelser er en fælles faktor:de er karakteriseret ved den irreversible ophobning af plaques. Et protein eller et sæt af proteiner aggregater, forårsager opbygning af plak. Og, forskere ved, at ved ALS og frontotemporal demens, det aggregerende protein er TDP-43.

Inde i vores celler:Hvad gør TDP-43?

Ayala og hendes team havde til formål at lære mere om, hvordan TDP-43 virker i celler. Forskernes første spørgsmål er et spørgsmål om balance. TDP-43 er et uundværligt protein, der skal ophobes, for at vitale celleprocesser kan opstå. For meget, selvom, og proteinaggregeringen får plak til at opbygge.

"Vi ønsker at lære om processen med proteinbalance, hvordan sunde celler opretholder balancen, hvordan proteinet aggregater og hvilke forhold fremmer eller begrænser aggregation, " sagde Ayala. "De fleste af os går rundt med vores TDP-43, der fungerer godt. Hvornår fungerer det ikke godt? Hvad er de betingelser? Og, hvad er de virkelig vigtige funktioner af TDP-43, der sker i celler, funktioner, der ville forårsage degeneration af neuroner uden dem?

"Og, endelig vil vi vide mere om placeringen af, hvor TDP-43 akkumuleres i cellen. I kernerne, cellen rekrutterer proteinet til organeller eller foci, der er nødvendige for normal genekspression og celleoverlevelse.

"Vi ønskede at forstå, hvordan samlingen i disse organeller er reguleret. For TDP-43 og andre RNA-bindende proteiner, meget lidt vides om, hvornår de vil dannes, hvor mange vil der dannes og hvor store de er. Hvordan kontrollerer du størrelsen af ​​disse ting?"

SLU-holdet besluttede at se, om fosforylering - en af ​​de mest almindelige måder, proteiner reguleres på - kan være ansvarlig for at styre aktiviteten, placering og hvor tæt proteinet binder. Forskere ved, at når de stresser celler på en bestemt måde, de aktiverer en varmechokrespons, udløser fosforylering. Ayala brugte denne procedure til at se, om fosforylering var involveret i TDP-43's handlinger.

"Varmechokrespons er de første stresstilstande, der vil ændre cellemetabolisme, der nogensinde blev opdaget, og det findes i organismer lige fra gær til mennesker. Tanken er, at når man øger temperaturen i cellerne, cellerne har en respons, der ligner mange væsner. Det er det signal, der udløser mange cellulære ændringer, herunder phosphorylering af nogle proteiner.

"Det, vi fandt, er, at der er en specifik kinase, enzymet, der skal tilføje fosforyleringen, på arbejde. Det oversætter signalet, intern eller ekstern, til cellen. Dette enzym kaldes MEK, og det er en rigtig vigtig kinase, som er blevet undersøgt i mange år. Det er involveret i kræft. Men et af de nye resultater er, at det også er involveret i proteinbalancen i celler."

Ayala og hendes team fandt ud af, at denne kinase, MEK, phosphorylerer ved to rester.

"Vi var glade for, at vi identificerede dette signal, " sagde Ayala. "Det var rart at finde det her. Det kan tage lang tid at finde."

Næste, forskerne ville vide, om fosforylering påvirkede proteinfunktioner, og de fandt ud af, at det regulerer muligheden for at kontrollere behandlingen.

"Det fik TDP-43 til at gå til et rum, hvor det ikke tidligere havde været, "Ayala sagde. "Det kan være involveret i reguleringen af ​​en type RNA, vi ikke vidste, det regulerede, og det kan være meget vigtigt for cellulær metabolisme.

"Nu vil vi forstå, hvad det gør i dette rum, dens specifikke funktion, og hvordan det oversættes til ALS og demens."

On the Horizon:Bedre diagnose og nye kure

Ayala er opmuntret af de fremskridt, hendes team har gjort med at forstå de underliggende processer, der anstifter disse neurodegenerative sygdomme. Og, hun håber, at dette arbejde vil danne grundlag for undersøgelser, der muligvis kan udnytte disse resultater til at udvikle nye kure.

"Vi havde spor, der pegede i denne retning. Du havde mutationer, og du havde dette rum. Nu, Jeg tror, ​​vi skal finde ud af, hvordan disse to ting konvergerer for at forstå, hvordan ALS opstår. Dette er et kritisk sted at se, at undersøge funktionen af ​​den specifikke organel, der er påvirket af denne sygdom."

"Vi kan muligvis bruge den kinasevej som et mål for at udvikle lægemidler, der vil gøre TDP-43 gladere, forebyggelse af sygdom og forebyggelse af aggregering af andre proteiner. Så jeg tror, ​​at dette arbejde virkelig vil hjælpe os med at forstå, hvad der fører til udviklingen af ​​ALS og demens, for at hjælpe os med at kende de vigtigste årsager til neurotoksicitet i disse celler. Det kan hjælpe os med at teste terapier mod sygdommen og tilpasse nogle af de lægemidler, der allerede er tilgængelige."

"MEK bliver undersøgt meget for kræft, så vi kan have et forspring. Forskere har allerede udviklet molekyler til at hæmme MEK, så potentielt kunne vi bruge det allerede eksisterende arsenal."

Ud over nye kure, selve diagnosen af ​​neurodegenerative lidelser kan være vanskelig, og det kan være udfordrende for klinikere at fortælle en demens fra en anden. Det er kun ved obduktioner, at lægerne kan se de karakteristiske proteiner og former, der markerer de specifikke sygdomme. Ayala og hendes team mener, at deres forskning lover ikke kun for helbredelser, men også for gode diagnostiske metoder, at diagnosticere tidligere og mere præcist.