Strategien foreslår måder at forberede sig på nye antibiotika-resistente superbugs

Efterhånden som farlige bakterier bliver klogere på at undgå antibiotika, forskere søger nye måder at angribe på. I stedet for at designe nye lægemidler fra bunden, nogle videnskabsmænd søger efter måder at blokere mikrobernes undvigemanøvrer på. Hvis modstanden kan lukkes ned, nuværende lægemidler bør forblive effektive.

Det koncept demonstreres i en ny undersøgelse fra Washington University School of Medicine i St. Louis. Forskerne opdagede forbindelser, der blokerer resistens over for en større klasse af antibiotika kaldet tetracykliner. Hvis det udvikles til et lægemiddel, en sådan forbindelse kunne gives i kombination med en tetracyclin, hvis infektionen bliver resistent over for tetracyklin alene. Disse typer forbindelser har ikke en direkte antimikrobiel virkning - hvis de gives alene, de ville ikke dræbe bakterier. I stedet, de slår ned på bakteriernes evne til at overleve behandling med specifikke antibiotika.

Forskningen, udført i bakterier dyrket i laboratoriet, udkommer 8. maj i tidsskriftet Naturens kemiske biologi .

"Disse forbindelser hæmmer tetracyclin-resistente bakteriers evne til at ødelægge tetracyclin, " sagde co-senior forfatter Gautam Dantas, en lektor i patologi og immunologi. "Vi sætter gang i resistensmaskineriet af bakterier, der er i stand til at ødelægge tetracyklin. Hvis disse insekter ikke kan tygge dette antibiotikum op længere, de er re-sensibiliserede over for virkningerne af lægemidlet."

Tetracykliner er ordineret til en bred vifte af bakterielle infektioner, herunder lungebetændelse og andre infektioner i luftvejene; acne og andre hudinfektioner; infektioner i køns- og urinvejene; og den bakterielle infektion, der forårsager mavesår. De er også meget brugt i store landbrugsoperationer, herunder mejeri- og fiskeindustrien.

På trods af tetracykliner' udbredte anvendelse, bakterielle infektioner har endnu ikke vist aggressiv resistens over for disse lægemidler via destruktionsmekanismer. Nogle bakterier er resistente over for tetracykliner på andre måder, såsom at pumpe lægemidlet ud af cellen eller blokere lægemidlet i at nå sit mål, men disse strategier er ikke så effektive som at ødelægge stoffet helt. Dantas sagde, at forholdene er gunstige for, at denne destruktive type modstand kan øges.

Forskerne opdagede disse resistenshæmmende forbindelser ved først at udføre genetiske undersøgelser af bakterier, der lever i jord fra forskellige dele af landet; de var interesserede i at forstå omfanget af antibiotikaresistens i bakterier, der lever i miljøet. Ved at bruge en genomisk teknik, som Dantas' laboratorium var med til at udvikle, forskerne havde tidligere isoleret små fragmenter af bakterielt DNA fra jord og screenet disse stykker for gener, der kan give antibiotikaresistens i smitsomme bakterier. Disse undersøgelser viste, at jordbakterier er pakket med gener, der - hvis de overføres til sygdomsfremkaldende bakterier - ville gøre det muligt for disse bakterier at overleve behandling med mange almindelige antibiotika.

Ifølge Dantas, et sæt gener skilte sig ud, fordi forskerne ikke kunne finde disse sekvenser opført i nogen genomisk database, og disse nye gener gjorde det muligt for bakterier at nedbryde tetracyklin-antibiotika, et problem, der endnu ikke er opstået hos de mange patienter, der behandles med tetracykliner.

Mens generne endnu ikke er udbredt til stede i bakterier, der forårsager infektioner, Dantas og hans team fastslog, at generne var i høj risiko for at sprede sig på grund af tetracykliner' udbredte brug og det faktum, at selv passende antibiotikabrug favoriserer overlevelse af resistente bakterier. Ud over, nogle af de nyopdagede resistensgener var placeret i nærheden af ​​dele af bakteriegenomet, der vides at være i stand til at springe mellem selv fjernt beslægtede bakterier. Resistensgenerne gør det muligt for bakterierne at fremstille proteiner, som forskerne kaldte tetracyclin-destruktaser på grund af deres evne til at bryde tetracyklin fra hinanden.

Dantas dannede partnerskaber med co-senior forfattere Timothy A. Wencewicz, en adjunkt i kemi, og Niraj H. Tolia, PhD, en lektor i molekylær mikrobiologi, at bestemme, hvordan disse destruktaser virker og udvikle inhibitorer, der forstyrrer deres evne til at nedbryde tetracyclin. Dantas påpegede vigtigheden af ​​samarbejder på tværs af discipliner for at tackle det komplekse problem med antibiotikaresistens. I dette tilfælde, forskerne kombinerer ekspertise inden for genetik, kemi, strukturel mikrobiologi og big data-analyse for at designe inhibitorer af tetracyclin-destruktaser.

Bakterier, der bærer tetracyklindestruktaser, er endnu ikke på det fareniveau, som superbugs udgør, såsom carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE'er), men deres resistensstrategier virker på lignende måder med hensyn til evnen til at ødelægge et antibiotikum. Sidste år, en CRE-infektion, der var resistent over for alle tilgængelige antibiotika, førte til en Nevada-kvindes død med en nylig historie med hospitalsindlæggelser uden for USA.

Målretning af resistens har haft succes i nogle bakterielle infektioner, der er blevet resistente over for en anden vigtig klasse af lægemidler kaldet beta-lactamer, som omfatter penicillin. Tetracyclindestruktaseinhibitorer ville have en lignende funktion som beta-lactamase-hæmmere. Disse hæmmere er ofte blevet udviklet sammen med deres tilknyttede beta-lactam-lægemidler og har hjulpet nogle beta-lactamer med at genvinde deres effektivitet.

Understreger forskningens aktualitet, Dantas sagde, at der er tegn på, at disse tetracyclin-destruktase-resistensgener begynder at øge truslen mod patienter med bakterielle infektioner.

"Siden vi startede dette arbejde for tre år siden, en tetracyclin-destruktase har nu vist sig at være til stede i fire af de seks mest dødelige patogener, som defineret af Centers for Disease Control and Prevention, " sagde Dantas. "Dette er vores motivation for at arbejde på at finde inhibitorer af tetracyklindestruktaser."