Lab afslører hjerte-på-en-chip

Receptpligtig medicin har gjort det muligt for millioner af amerikanere med kroniske medicinske lidelser at leve længere og mere tilfredsstillende liv, men mange lovende nye lægemidler når aldrig forsøgsstadiet for mennesker på grund af potentialet for hjertetoksicitet.

Gennem "hjerte-på-en-chip"-teknologi - modellering af et menneskeligt hjerte på en konstrueret chip og måling af virkningerne af forbindelseseksponering på funktioner i hjertevæv ved hjælp af mikroelektroder - håber Lawrence Livermore National Laboratory (LLNL) forskere at reducere den nødvendige tid til nye lægemiddelforsøg og sikre, at potentielt livreddende lægemidler er sikre og effektive, samtidig med at behovet for forsøg på mennesker og dyr reduceres. Forskningen er en del af laboratoriets iCHIP (in vitro Chip-Based Human Investigational Platform) projekt, som replikerer menneskelige systemer på konstruerede platforme for at teste virkningerne af giftige kemiske og biologiske forbindelser.

Forskningen, offentliggjort online den 18. april i tidsskriftet Lab on a Chip , beskriver den vellykkede registrering af både elektriske signaler og cellulært slag fra normale menneskelige hjerteceller dyrket på et multi-elektrode-array udviklet på laboratoriet. Det er det første design, ifølge forskerne, i stand til samtidig at kortlægge både elektrofysiologien og sammentrækningsfrekvensen af ​​cellerne.

"Denne platform giver dig mulighed for at foretage high-throughput screening af farmaceutiske lægemidler og forudsige deres virkninger på hjertet, " sagde iCHIPs hovedefterforsker Elizabeth Wheeler. "Denne forskning giver os mulighed for at måle to funktioner i hjertet, kontraktion og elektrofysiologi, for første gang. Der er stadig validering og data vi har brug for, men i sidste ende ville det give os mulighed for at reducere behovet for dyreforsøg."

Forskere sagde, at evnen til at registrere disse to funktioner ville være nyttig for farmaceutiske virksomheder, fordi det kunne advare lægemiddelproducenter om hjerteproblemer forårsaget af et lægemiddel tidligt i processen, før de når det kliniske forsøgsstadium. Kardiotoksicitet er en hyppig bivirkning af mange nye lægemidler og bidrager ofte til deres endelige fiasko. Andre hyppigt ordinerede lægemidler, såsom kemoterapimidler, er også kendt for at være kardiotoksiske. Forskning ved hjælp af hjertechippen kunne give eksperimentel information om, hvordan stofferne virker, så nye forbindelser kan designes til at undgå disse faldgruber.

"Hjerteproblemer kan være forårsaget af mange forskellige årsager, " sagde LLNL-forsker Fang Qian, avisens hovedforfatter. "Det kan skyldes unormal elektrisk signalledning i hele hjertet (såsom arytmi), eller svækket sammentrækningskraft af hjertemuskler (som kardiomyopati), eller begge. En platform, der kun udlæser en enkelt funktion, kan ikke fortælle os præcis, hvad der er galt."

"hjerte-på-en-chip, "som bygger på tidligere succesfuld iCHIP-forskning i det perifere og centrale nervesystem, involverer brugen af ​​menneskelige hjerteceller dyrket i op til ni dage på den konstruerede chip. Utroligt nok, disse celler vokser naturligt og spontant til et todimensionelt hjertevæv, der trækker sig sammen eller begynder at "slå" efter to dage i kultur. Vævet blev udsat for noradrenalin, et stimulerende lægemiddel, der bruges til at behandle lavt blodtryk og hjertesvigt, og både det elektriske signal og slaget steg i cellerne, svarende til, hvad der ville ske i kroppen.

Ændringen i "hjertefrekvens" blev målt under anvendelse af de meget følsomme elektroder i mikroelektrodearrayet. Forskerne konkluderede, at platformen nøjagtigt og ikke-invasivt kunne måle hjertevævsvækst, elektrofysiologi og hjerteslag samtidigt og i realtid.

"Den virkelige styrke ved platformen er at kunne måle både de elektriske og mekaniske aspekter af hjertet på samme tid, " sagde LLNL-forsker Kris Kulp. "Et af de kemikalier, som vi brugte til at validere platformen, afkobler faktisk det elektriske signal fra celleslag. Når cellerne blev udsat for denne forbindelse, de elektriske signaler fortsatte normalt, men cellerne holdt op med at trække sig sammen. For at udvikle nye lægemidler med succes, vi er nødt til at kende hele spektret af virkninger, som de kan have på cellefunktion."

Den mest udfordrende del af dyrkning af celler, ifølge LLNL post-doc forsker Chao Huang, kiggede på forskellige cellesåningstætheder for at finde en, der ville holde sig i live længe nok, og kunne målbart trække sig sammen og reagere på samme måde som, hvad der ville forventes af mennesker. LLNL-forsker Anna Ivanovskaya, der arbejdede med kredsløbsmodellering og konstruktion, sagde at vælge den rigtige geometri til chippen også var vanskelig, fordi layoutet påvirker det elektriske signal. Ivanovskaya sagde, at hun og holdet testede fire forskellige modifikationer af elektrodearrayet, før de slog sig ned på den rigtige.

LLNL-forskere tror med validering, en pålidelig hjerte-på-en-chip-platform kunne bruges til at overvinde nogle af begrænsningerne ved ny lægemiddeltest, og give en omfattende vurdering af hjertefunktion i medicinske modforanstaltninger og udvikling af lægemidler. De advarer, imidlertid, at der er behov for flere tests.

"Med høj kapacitet, højindholdsscreening, du kan teste mange stoffer på samme tid og få en masse data på én gang, " sagde Qian. "Det er svimlende, hvor mange penge og tid der er involveret i at få stoffer på markedet. Dette kan fremskynde processen."