Forskere opdager en ny måde at målrette mod lægemiddelresistente bakterier på

John Innes Center-forskere er blandt et internationalt hold, der har opdaget en ny klasse af forbindelser, der målretter mod bakterier på en unik måde.

JIC-teamet, sammen med forskere fra GlaxoSmithKline og Sanofi, har rapporteret, at den nye klasse af forbindelser hæmmer bakteriel DNA-gyrase og viser aktivitet mod nogle lægemiddelresistente stammer i laboratoriet.

Antibiotika er en væsentlig komponent i moderne klinisk pleje, bruges til at forebygge og behandle bakterielle infektioner. Imidlertid, afhængigheden af ​​antibiotika og deres udbredte misbrug har ført til, at bakterielle patogener har udviklet resistens over for en stadig større vifte af behandlingsmuligheder.

Fremkomsten af ​​multilægemiddelresistente bakterier har medført en markant stigning i antallet af ubehandlede infektioner, og at tackle dette problem udgør en af ​​de store globale udfordringer for menneskeheden.

Denne forskning, udført af forskere fra professor Tony Maxwells gruppe ved John Innes Center og partnere i medicinalindustrien, blev rapporteret i Procedurer fra National Academy of Sciences ( PNAS ).

Professor Dale Sanders, direktør for John Innes Centre, sagde, "Denne opdagelse fremhæver virkningen af ​​partnerskabsarbejde mellem førende farmaceutiske virksomheder og vores innovative plante- og mikrobielle videnskabsmænd."

Den fælles forskning blev faciliteret af ENABLE (European Gram-negative Antibacterial Engine) -konsortiet, en del af det EU-finansierede Innovative Medicines Initiatives 'New Drugs for Bad Bugs' (ND4BB) program.

Den nye forskning afslører, at forbindelserne inhiberer et bakterieenzym kaldet DNA -gyrase på en anden måde end andre kendte gyrasehæmmere.

Professor Tony Maxwell, en projektleder i biologisk kemi ved John Innes Centre, forklaret:

"Bakterielle kromosomer er tæt viklet, men for at bakterieceller skal replikere, skal disse spoler 'slappe af', så DNA -koden kan tilgås og kopieres. DNA-gyrase skaber et snit i DNA'et, hvilket gør det muligt at rulle sig ud, før de afskårne ender forbindes igen. Dette skaber mulighed for, at DNA-replikerende enzymer kan få adgang til DNA'et.

"At hæmme DNA-gyrase er dødeligt for bakterien, fordi den ikke længere kan replikere sit DNA."

Forbindelser, der virker på DNA-gyrase, er ikke nye; faktisk, en fælles og ekstremt effektiv klasse af eksisterende antibiotika kaldet 'fluoroquinoloner' er blandt en række antibiotika, der gør præcis det.

Imidlertid, de fleste antibiotika, der virker mod DNA-gyrase, virker på lignende måde, hvilket betyder, at når bakterier udvikler resistens over for en, de kan også være resistente over for de andre i samme klasse. Men de nyopdagede forbindelser hæmmer DNA-gyrase på en helt anden måde.

Postdoktor Dr. Thomas Germe forklarede:"Desværre, mange farlige bakterier har allerede udviklet resistens over for fluoroquinoloner, så disse er muligvis ikke vellykkede i behandlingen af ​​nogle resistente infektioner. "Efter screening af en samling af forbindelser, en forbindelse – kendt på dette stadium som 'forbindelse 1' – viste sig at hæmme DNA-gyrase på en ny måde."

"Fluoroquinoloner virker ved at blokere DNA -gyrase på det tidspunkt, hvor det interagerer med DNA. Forbindelse 1, imidlertid, interfererer ikke med DNA'et overhovedet; den binder snarere til en 'hængsellomme' i den anden side af enzymets struktur, som forhindrer enzymet i at svinge ind i den rigtige position for at udføre sit arbejde."

Men opdagelsen slutter ikke der. Professor Maxwell sagde:"Strukturanalyse afslørede, at hvis den kemiske struktur af forbindelse 1 blev ændret lidt, det ville passe mere tæt ind i 'hængsel' -regionen i DNA -gyraseenzymet. Dette førte til 'forbindelse 2', som er bedre DNA-gyrasehæmmer, Både forbindelser 1 og 2 forhindrer væksten af ​​bakteriestammer, der er resistente over for fluoroquinolon-antibiotika i laboratoriet."

"Selvom arbejdet med denne sammensatte serie blev stoppet på grund af toksicitet, denne opdagelse viser, at vi kan fortsætte med at identificere nye forbindelser, der arbejder i partnerskab med medicinalindustrien, og det fremhæver vigtigheden af ​​samarbejdsindsats, herunder europæisk finansieret samarbejde."